Un estudio para examinar la efectividad y seguridad de un nuevo tratamiento en experimentacion (AMG 714) en pacientes adultos con enfermedad celíaca refractaria tipo II.

Fecha: 2016-04. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004063-36.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio para examinar la efectividad y seguridad de un nuevo tratamiento en experimentacion (AMG 714) en pacientes adultos con enfermedad celíaca refractaria tipo II.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase IIa, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos para evaluar la eficacia y la seguridad de AMG 714 en pacientes adultos con enfermedad celíaca refractaria de tipo II, un linfoma de células T del intestino delgado in situ.

INDICACIÓN PÚBLICA ECR-2 es un linfoma del intestino que ocurre en pacientes con enfermedad celiaca y que presentan células immunólogicas malignas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad celíaca refractaria de tipo II (ECR-II).

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deben cumplir todos y cada uno de los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la participación, en la selección y en la visita 1 (semana 0/día 0):
1. Varones o mujeres adultos de 18 años de edad en adelante.
2. Deseo manifiesto de participar en el estudio confirmado mediante la firma del consentimiento informado.
3. Mujeres sin capacidad para concebir, es decir, en periodo posmenopáusico (mayores de 45 años de edad con amenorrea desde al menos 12 meses, o de cualquier edad con amenorrea durante al menos 6 meses y concentración sérica de folitropina [FSH] > 40 UI/l en la selección); o esterilizadas de forma permanente (p. ej., oclusión tubárica bilateral, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía); o si no estéril.

ó

Mujeres con capacidad para concebir (MCC) o varones que accedan a utilizar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces (determinados por el investigador; uno de los métodos debe ser de barrera) desde la selección hasta el fin de la participación en el estudio (visita 9, semana 16/día 112).

4. Diagnóstico previo confirmado de ECR-2 definido según los criterios siguientes: enfermedad celíaca confirmada por histología, endoscopia o serología; con síntomas crónicos y recidivantes (p. ej., diarrea, pérdida de peso, dolor abdominal); con histología anómala del intestino delgado; con linfocitosis intraepitelial anómala de > 20 linfocitos intraepiteliales anómalos (LIE) por cada 100 células CD45+ según citometría de flujo (o > 50 % según inmunohistoquímica); a pesar de seguir una DSG estricta durante al menos 6 meses; y tras la exclusión de otras causas posibles de ausencia de respuesta sintomática (p. ej., colitis microscópica, proliferación bacteriana, intolerancia a la lactosa, insuficiencia pancreática exocrina, hipertiroidismo, etc.) y anomalía histológica intestinal (enteropatía autoinmunitaria, giardiasis, inmunodeficiencia, esprúe colagenoso, enfermedad de Whipple, etc.).

NOTA: Los pacientes que han recibido tratamiento para la ECR-2 deben continuar presentando un aumento de LIE anómalos (> 20 % por citometría de flujo o 50 % por IHQ), una histología anómala del intestino delgado (Marsh ?1) y antecedentes previos de sintomatología. Sin embargo, no es necesario que los pacientes previamente tratados o los pacientes en tratamiento con corticoesteroides presenten síntomas en el momento de la inclusión en el estudio.
5. Intento de cumplimiento total de la DSG durante al menos 6 meses consecutivos antes de la selección. Los pacientes también deben aceptar no introducir cambios en su DSG actual durante la participación en el estudio.
6. Antitransglutaminasa tisular (IgA e IgG) en la selección < 2 x el nivel diagnóstico para la enfermedad celíaca (positiva débil o negativa).
7. Tipificación del antígeno leucocitario humano DQ (HLA-DQ) compatible con celiaquía, proporcionada u obtenida antes de la biopsia inicial.

8. Esperanza de vida > 4 meses.

9. Valores analíticos: a) Aclaramiento de creatinina estimado (CCr) > 30 ml/min/1,73m2 mediante la fórmula de Cockcroft-Gault b) Niveles séricos de fosfatasa alcalina (FA), alanina-aminotransferasa (ALT/SGPT) y aspartato-aminotransferasa (AST/SGOT) inferiores a 3 veces el límite superior de normalidad (LSN) c) Bilirrubina total inferior a 2,5 x LSN d) Cifra total de leucocitos (LEU) > 300/mm3 e) Recuento de plaquetas > 85.000/mm3 f) INR inferior a 1,5 g) Concentración de albúmina superior a 10 g/l (es decir, 1 g/dl o 1,45 micromol/l)

10. Los pacientes en tratamiento con corticoesteroides sistémicos deben haber recibido una dosis estable durante al menos las 4 semanas previas a la aleatorización, la cual no debe exceder 20 mg de prednisona, prednisolona o equivalente al día. SeEsperanza de vida > 4 meses.

9. Valores analíticos: a) Aclaramiento de creatinina estimado (CCr) > 30 ml/min/1,73m2 mediante la fórmula de Cockcroft-Gault b) Niveles séricos de fosfatasa alcalina (FA), alanina-aminotransferasa (ALT/SGPT) y aspartato-aminotransferasa (AST/SGOT) inferiores a 3 veces el límite superior de normalidad (LSN) c) Bilirrubina total inferior a 2,5 x LSN d) Cifra total de leucocitos (LEU) > 300/mm3 e) Recuento de plaquetas > 85.000/mm3 f) INR inferior a 1,5 g) Concentración de albúmina superior a 10 g/l (es decir, 1 g/dl o 1,45 micromol/l)

10. Los pacientes en tratamiento con corticoesteroides sistémicos deben haber recibido una dosis estable durante al menos las 4 semanas previas a la aleatorización, la cual no debe exceder 20 mg de prednisona, prednisolona o equivalente al día. Se aceptará el tratamiento con budesónida oral a una dosis máxima de 9 mg al día.

11. Disposición y capacidad para cumplir los procedimientos del estudio y las normas sobre la medicación concomitante estipuladas en el protocolo.

12. Disposición para acudir a todas las visitas de seguimiento programadas.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes serán excluidos de su participación en este estudio si hay indicios de cualquiera de los siguientes, en la selección (visita 1):
1. Diagnóstico de enfermedad celíaca refractaria de tipo 1 (ECR-I) o linfoma de células T asociado a enteropatía (LCTE, excluido por las técnicas estándar de diagnóstico por la imagen del centro para este fin).
2. Presencia de cualquiera de los ítems listados a continuación relacionados con infección:
a) Infección aguda activa que precise tratamiento antibiótico sistémico, antifúngico parenteral o antiviral sistémico.
b) Infección grave en los 3 meses previos a la selección.
c) Antecedentes de tuberculosis (TB).
d) Determinaciones de liberación de interferón gamma (IGRA) positivas en la selección O exposición reciente conocida (en los 6 meses previos a la selección) a un paciente con TB activa. El paciente podrá incluirse si ha sido tratado con éxito con quimioprofilaxis adecuada.
e) Antecedentes de infección oportunista característica de pacientes inmunodeprimidos (p. ej., infección sistémica por cándidas o infección fúngica sistémica) en los 3 años previos a la selección.
3. Diagnóstico actual o antecedentes de cáncer en los últimos 5 años, excepto ECR-2, carcinoma basocelular o epidermoide tratado con éxito, carcinoma localizado de cuello uterino o cáncer de próstata en estadio inicial
4. Antecedentes o presencia de enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pudiera confundir la participación y el seguimiento del paciente en el ensayo clínico o suponer un riesgo innecesario para el paciente, incluidos, entre otros:
Enfermedad cardiovascular [p. ej., hipertensión no controlada (definida como presión arterial [PA] sistólica en la consulta igual o superior a 180 mmHg o PA diastólica en la consulta igual o superior a 110 mmHg), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva peor que de clase II según la clasificación de la New York Heart Association, angioplastia coronaria o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias cardíacas auriculares o ventriculares no controladas, derrame pleural o pericárdico clínicamente significativo o ascitis).
b) Enfermedad pulmonar (p. ej., enfermedad pulmonar crónica grave).
c) Enfermedad renal, hematológica, gastrointestinal, endocrina (p. ej., diabetes mal controlada), inmunitaria, dermatológica, neurológica o psiquiátrica.
5.Antecedentes de supresión inmunitaria significativa:
- Trasplante de médula ósea (TMO) o tratamiento con cladribina en los 6 meses previos a la visita inicial. Es decir, los pacientes que no hayan recibido tratamiento previo con cladribina ni trasplante de médula ósea, los pacientes sin respuesta primaria (resistente al tratamiento), los pacientes sin respuesta secundaria (recidiva después de la respuesta/remisión) y los pacientes con respuesta incompleta podrán incluirse en el estudio si no han recibido tratamiento con cladribina ni trasplante de médula ósea en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
- Tratamiento con inmunosupresores sistémicos potentes (p. ej., azatioprina) en los 3 meses anteriores a la visita inicial.
6. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas que pudiera interferir en la capacidad de cumplir con el protocolo del estudio.
7. Antecedentes de hipersensibilidad clínicamente significativa al fármaco del estudio, a cualquier fármaco relacionado o a alguno de los excipientes.
8. Pruebas con resultados positivos para el virus de la hepatitis B (HepB), de la hepatitis C (HepC) o de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el momento de la selección.Mujeres que estén embarazadas o tengan intención de quedarse embarazadas durante la participación en el estudio o durante los 6 meses posteriores a la última dosis, o que estén en período de lactancia.
10. Participación en otro estudio con un fármaco o dispositivo en investigación o tratamiento con un fármaco en investigación en los 30 días o 5 semividas (lo que sea superior) previos a la aleatorización.
11. Cualquier otro motivo, que, en opinión del investigador, impida que el paciente pueda participar en el estudio o cumplir los requisitos del protocolo de forma segura.

VARIABLES PRINCIPALES Respuesta inmunitaria 1: Reducción del porcentaje de linfocitos intraepiteliales (LIE) intestinales anómalos frente al total de LIE respecto a la situación basal, mediante citometría de flujo.

VARIABLES SECUNDARIAS Respuesta inmunitaria 2: Reducción del porcentaje de LIE anómalos frente a células epiteliales intestinales respecto a la situación basal

Respuesta histológica: Mejoría de la relación entre la longitud de las vellosidades del intestino delgado y la profundidad de las criptas (VH:CD) con respecto a la situación basal, clasificación de Marsh o cifra total de LIE

Respuesta clínica: Cambio de los síntomas clínicos respecto a la situación basal o Escala de formas de las heces de Bristol (BSFS) o Escala de evaluación de síntomas gastrointestinales, incluida la enfermedad celíaca (CeD-GSRS).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de AMG 714 en el tratamiento de pacientes adultos con ECR-2.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AMG 714 cuando se administra a pacientes adultos con ECR-2.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 12.

JUSTIFICACION La enfermedad celiaca refractaria tipo II (RCD-II) es un cáncer (linfoma) de los glóbulos blancos (linfocitos T) del tejido del intestino delgado.
Es una enfermedad seria ya que, además de causar síntomas y signos gastrointestinales severos, el 50% de los pacientes desarrollan un linfoma sistémico de mal pronóstico con 50% de mortalidad a los 5 años. En la actualidad no hay medicación aprobada para la RCD-II y los tratamientos utilizados (trasplante de medula ósea y quimioterapia con cladribina) son solo parcialmente efectivos.

El producto en investigación AMG-714 es un producto inmunológico (anticuerpo monoclonal) que inhibe la proliferación de linfocitos anormales. La hipótesis a investigar en este estudio, es si AMG 714 ejerce un efecto inmunitario reduciendo el porcentaje de linfocitos anormales a la semana 12 de tratamiento. En el estudio habrá dos grupos de pacientes: un grupo recibirá tratamiento con AMG 714 y el otro grupo recibirá placebo (producto sin ingrediente activo que no causara efecto farmacológico).

Si requiere información adicional por favor escriba a: info@celimmune.com.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 24.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 25/04/2016. FECHA DICTAMEN 03/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 28/02/2016. FECHA INICIO REAL 26/05/2016. FECHA FIN ESPAÑA 02/05/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/07/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 09/01/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celimmune LLC. DOMICILIO PROMOTOR 8501 River Rock Terrace MD 20817 Bethesda. PERSONA DE CONTACTO Celimmune LLC - CEO & Chief Medical Officer. TELÉFONO +1 301 798 4988. FINANCIADOR Celimmune LLC. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 09/05/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO AMG 714. CÓDIGO AMG 714. DETALLE A total of 7 treatments over a 10 week period. PRINCIPIOS ACTIVOS TO BE DETERMINED. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.