Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de durvalumab con azacitidina para tratar cáncer de médula ósea causante de proliferación de células cancerosas y producción inadecuada de células sanguíneas normales.

Fecha: 2016-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003596-30.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de durvalumab con azacitidina para tratar cáncer de médula ósea causante de proliferación de células cancerosas y producción inadecuada de células sanguíneas normales.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO ALEATORIZADO, MULTICÉNTRICO, ABIERTO, DE FASE II PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE AZACITIDINA SUBCUTÁNEA EN COMBINACIÓN CON DURVALUMAB (MEDI4736) EN PACIENTES CON SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD) DE ALTO RIESGO NO TRATADOS PREVIAMENTE O EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA (>= 65 AÑOS) CON LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) QUE NO SON APTOS PARA UN TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS (TCMH).

INDICACIÓN PÚBLICA SMD: transtornos en los que la médula ósea produce células sanguíneas en menor cantidad / inmaduras

LMA: cáncer de glóbulos blancos (células mieloides).

INDICACIÓN CIENTÍFICA SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD) Y LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA).

CRITERIOS INCLUSIÓN Ambas cohortes:
1. El paciente debe comprender y firmar de forma voluntaria un FCI antes de que se realice cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio.
2. Estado general según la escala ECOG de 0, 1 o 2 (Apéndice E).
3. Las mujeres con capacidad de concebir pueden participar si cumplen los siguientes criterios:
a. Haber tenido resultados negativos, verificados por el investigador, para 2 pruebas de embarazo antes de comenzar la terapia con cualquier PEI: prueba de embarazo en suero en la selección y prueba de embarazo en suero o en orina (conforme al criterio del investigador) negativa realizada en las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento con PEI (día 1 del ciclo 1). Deben aceptar someterse a pruebas de embarazo de forma regular durante el transcurso del estudio (antes de iniciar cada ciclo de tratamiento) y después de la última dosis de PEI. Esto será así incluso si la paciente practica una abstinencia total [2] de contacto heterosexual.
b. Aceptar practicar abstinencia total (que debe ser revisada una vez al mes e incluida en la documentación original) o aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos eficaces (p. ej., anticonceptivos orales, inyectables o implantes de hormonas, ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, anticonceptivo de barrera con espermicida, abstinencia total o compañero que se ha sometido a una vasectomía) durante los 28 días anteriores al inicio del tratamiento con durvalumab o azacitidina, y aceptar seguir tomando dichas precauciones mientras toma durvalumab o azacitidina (incluidas las interrupciones de dosis) y durante 90 días tras la última dosis de durvalumab o azacitidina. Después de ese momento, deberá informarse a un médico responsable del cese de la toma de medidas anticonceptivas.
c. Aceptar abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 90 días tras la última dosis de PEI.
d. Abstenerse de donar óvulos mientras toma durvalumab y como mínimo durante los 90 días posteriores a la última dosis de durvalumab.
4. Los pacientes varones deben:
a. Ya sea practicar abstinencia total de contacto heterosexual (lo cual se revisará de forma mensual) o bien aceptar el uso de condón masculino más espermicida durante el contacto sexual con una mujer embarazada o con capacidad de concebir (aunque se hayan sometido con éxito a una vasectomía) desde la primera dosis de PEI (día 1 del ciclo 1), incluyendo las interrupciones de dosis, hasta 90 días después de haber recibido la última dosis de durvalumab o azacitidina.
b. Abstenerse de donar esperma mientras toma PEI y como mínimo durante los 90 días posteriores a la última dosis de PEI.
5. Comprender y firmar de forma voluntaria una sección del formulario de consentimiento informado específica para biomarcadores antes de que se realice ningún procedimiento relacionado con el estudio.
6. Ser capaces y mostrar voluntad de cumplir con el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
Cohorte de SMD:
7. Edad ? 18 años en el momento de la firma del formulario del consentimiento informado.
8. Confirmación central de diagnóstico de SMD primario o secundario según la clasificación de la OMS no tratado previamente (Apéndice B). Los resultados de la revisión central de la patología son imprescindibles para recibir la primera dosis de fármaco.
9. Confirmación central de la categoría de riesgo del SMD como riesgo intermedio según el IPSS-R con > 10 % de blastos o citogenética mala o muy mala, o confirmación de riesgo alto o muy alto según el IPSS-R (Apéndice H) (Los resultados de la revisión central de la patología son imprescindibles para recibir la primera dosis de fármaco).
Cohorte de LMA:
10. Edad ? 65 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
11. Confirmación central del diagnóstico de una de las siguientes LMA según la clasificación de la OMS (Apéndice I):
· LMA ?de novo? recientemente diagnosticada, confirmada histológicamente (blastos medulares ? 20 %), o
· LMA secundaria a una SMD anterior, o
· LMA secundaria a la exposición a tratamientos o agentes que puedan causar leucemia (p. ej., radioterapia, agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa II) con la neoplasia maligna primaria en remisión durante al menos 2 años.
12. Confirmación central de estado de riesgo intermedio o bajo según la Citogenética para la leucemia mieloide aguda (Apéndice J).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Ambas cohortes: 1.Trasplante previo de células madre hematopoyéticas. 2.Ser considerado apto para un trasplante de células madre hematopoyéticas (alogénico o autólogo) en el momento de la firma del FCI. 3. Exposición anterior a azacitidina, decitabina, a la formulación oral en investigación de decitabina o a un derivado oral de azacitidina. 4. Médula ósea no aspirable.5. Uso de cualquiera de los siguientes fármacos durante los 28 días anteriores a la primera dosis de PEI: ·Agentes estimulantes de la trombopoyesis (p. ej., romiplostim, eltrombopag, interleuquina 11). ·Cualquier factor de crecimiento hematopoyético (AEE y otros factores de crecimiento hematopoyético eritroides, p. ej., interleuquina 3).· Cualquier producto en investigación durante los 28 días o 5 semividas (el que sea más largo) anteriores al inicio del tratamiento del estudio. 6. Antecedentes previos de neoplasias malignas (excepto SMD para pacientes con LMA), a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ? 2 años. No obstante, se permitirá la inclusión de pacientes con los siguientes antecedentes/enfermedades actuales: ·Carcinoma basal o escamocelular de la piel.· Carcinoma in situ de cuello uterino. ·Carcinoma mamario in situ.· Hallazgo histológico casual de cáncer de próstata (estadio T1a o T1b según el sistema de estadíos clínicos TNM [Tumor/Ganglios/Metástasis]). 7. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o mujeres que planean quedarse embarazadas durante el estudio. 8. Paciente con trastornos autoinmunes o inflamatorios documentados (incluidos síndrome inflamatorio del intestino irritable [p. ej., colitis, enfermedad de Crohn], diverticulitis excepto si un episodio previo evolucionó a diverticulosis, enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable [excluir al paciente solo si el síndrome ha estado activo en los 6 meses previos a la firma del FCI] u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas a diarrea, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis], miastenia gravis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.) en la actualidad o en los 3 años previos al inicio del tratamiento. Se aplicarán las siguientes excepciones a estos criterios: · pacientes con vitiligo o alopecia,· pacientes con hipotiroidismo (p. ej., tras sufrir el síndrome de Hashimoto) estable a tratamiento de reemplazo hormonal durante ? 3 meses antes de la firma del FCI, o ·pacientes con psoriasis que no necesitan tratamiento sistémico. 9. Cardiopatía activa significativa en los 6 meses previos a la firma del FCI, incluidas: · insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) (véase el Apéndice F), · angina no estable o angina que requiere intervención médica o quirúrgica, y/o· cualquier arritmia cardíaca significativa,· infarto de miocardio. 10. Enfermedad intercurrente no controlada, incluidas, entre otras, infecciones fúngicas, bacterianas o víricas en curso o activas (definidas como presencia de signos/síntomas en curso relacionados con la infección sin que haya mejoría a pesar de la administración de antibióticos u otro tratamiento apropiados), hipertensión no controlada, arritmia cardíaca, neumonitis, enfermedad intersticial pulmonar, úlcera péptica activa o gastritis que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio. 11. Paciente con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), por el virus de la hepatitis C (VHC), o con evidencia de infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB). 12. Hipersensibilidad conocida o sospechada a azacitidina, manitol o durvalumab o sus componentes, o a cualquier anticuerpo monoclonal humanizado. 13. Cualquier afección médica importante, anomalía en los análisis de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que podría impedir que el paciente participara en el estudio. 14. Cualquier afección, incluida la presencia de anomalías en los análisis de laboratorio, que expondría al paciente a un riesgo inaceptable si participase en el estudio. 15. Exposición anterior a anti-CTLA-4, PD-1, PD-L1 o a otro Acm de puntos de control inmunológico. 16. Otros Acm en investigación en los 6 meses anteriores a la primera dosis de PEI. 17. Uso de medicación inmunosupresora, en ese momento o durante los 14 días anteriores a la primera dosis de PEI. Se aplicarán las siguientes excepciones a estos criterios: · Esteroides intranasales, tópicos, inhalados, e inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular). · Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas no superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente.· Esteroides como medicación previa para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., medicación previa a tomografía computarizada [TAC]). 18. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
Para el resto de criterios de exclusión por favor consulten protocolo del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Cohorte de SMD: Tasa de respuesta global (TRG), (es decir, RC, RCm, RP, MH) según los criterios de respuesta del IWG 2006

Cohorte de LMA: Proporción de pacientes con LMA que alcanzan una respuesta global (RC o RCi) según los criterios de respuesta modificados del IWG 2003.

VARIABLES SECUNDARIAS Cohorte de SMD:
1- Tiempo hasta la respuesta
2- Supervivencia sin recidiva
3- Respuesta citogenética
4- Supervivencia sin progresión (SSP)
5- Duración de la respuesta
6- Tiempo hasta la evolución a LMA
7- Evolución a LMA

Cohorte de LMA:
1- Tiempo hasta la respuesta
2- Supervivencia sin recidiva
3- Respuesta citogenética completa (RCiC):
4- Tasa de mejoría hematológica
5- Duración de la respuesta

Fase 2: Ambas cohortes:
1- Seguridad
2- Supervivenci general
3- Tasa de supervivencia al cabo de 1 año
4- Parámetros FC.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la eficacia de azacitidina subcutánea (SC) en combinación con durvalumab con la de azacitidina subcutánea en monoterapia en la población del estudio definida.

OBJETIVO SECUNDARIO Seguridad: Comparar la seguridad y la tolerabilidad de azacitidina subcutánea (SC) en combinación con durvalumab con la de azacitidina subcutánea en monoterapia en la población del estudio definida.

Farmacocinética: Evaluar la farmacocinética (FC) de durvalumab al administrarlo en combinación con azacitidina subcutánea en la población del estudio definida.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Evaluación de la respuesta IWG según los criterios IWG para SMD y de los criterios IWG modificados para LMA cada vez que se completen tres ciclos de tratamiento durante los 6 primeros ciclos de tratamiento. Los pacientes que sigan más allá del ciclo 6 tendrán una evaluación de la respuesta IWG cada tres ciclos de tratamiento. La evaluación se deberá realizar antes de los procedimientos del día 1 para los ciclos de tratamiento subsecuentes (ciclos 4, 7, 10, etc.).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN SMD:1-D1C1 a RC,RP o RCm; 2-RC,RP o RCm a recidiva ,muerte o perdida de seguimiento;3-D1C1 a RCiC o respuesta citogenética parcial;4-D1C1 a progresión o muerte;5- RC, RP o RCm a recidiva o EP;6-D1C1 a transformación a LMA;7- Progresivamente. LMA:1-D1C1 a respuesta;2-RC o RCi a recidiva,muerte o perdida de seguimiento;3-D1C1 a RCiC;4-D1C1 a respuestas neutrófila+eritroide+plaquetaria;5-Tiempo de primera RC CR/RCi a recidiva,EP o muerte.Ambos:1-progresivamente incluyendo seguimiento;2-D1C1 a muerte;3-Probabilidad de supervivencia al año de la aleatorización;4-D1C1 final de la infusión;D1C2 preinfusión(90-5 min pre dosis);D1 C4 preinfusión(90-5 min pre dosis)y final de infusión;D1C6 preinfusión(90-5 min pre dosis);Visita Seguimiento Seguridad(90 días post última dosis MEDI4736).

JUSTIFICACION El estudio MEDI4736-MDS-001 es un estudio de fase II, abierto y multicéntrico, que se está llevando a cabo con pacientes sin tratamiento previo con síndromes mielodisplásicos (SMD) de alto riesgo y con pacientes ancianos con leucemia mieloide aguda (LMA) que no reúnen las condiciones para recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas. El objetivo del estudio es evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de azacitidina y durvalumab (brazo A) en comparación con el tratamiento con azacitidina en monoterapia (brazo B). También se recopilarán datos farmacocinéticos sobre el brazo A de combinación a fin de verificar la tolerabilidad de dichos fármacos en el organismo y de qué manera afecta éste al fármaco.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 182.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 20/04/2016. FECHA DICTAMEN 11/03/2016. FECHA INICIO PREVISTA 23/05/2016. FECHA INICIO REAL 20/06/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/10/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene International II Sàrl. DOMICILIO PROMOTOR rue des Moulins 4 2108 Couvet. PERSONA DE CONTACTO Celgene Corporation - ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +34 91 4229000. FINANCIADOR Celgene International II Sàrl. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL SON LLATZER (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER (*). LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 10: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCANTARA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCANTARA. LOCALIDAD CENTRO CÁCERES. PROVINCIA CÁCERES. COMUNIDAD AUTÓNOMA EXTREMADURA. SITUACION Activo.

CENTRO 11: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DURVALUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Durvalumab. CÓDIGO MEDI4736. DETALLE Subjects will receive durvalumab, 1500 mg intravenously on Day 1 of each 28-day treatment cycle by IV infusion. Subjects may continue to receive the protocol therapy for as long as they benefit from the treatment or until treatment is discontinued. PRINCIPIOS ACTIVOS DURVALUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: AZACITIDINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza. NOMBRE CIENTÍFICO Azacitidine. DETALLE Azacitidine will be administered on Days 1 to 7 of each 28-day treatment cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión inyectable. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 3: AZACITIDINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza. NOMBRE CIENTÍFICO Azacitidine. DETALLE Azacitidine will be administered on Days 1 to 7 of each 28-day treatment cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.