Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, niveles sanguíneos y efectividad de la prueba oral de fármaco CB-103 en pacientes adultos con ciertos tipos de cancer.

Fecha: 2017-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001491-35.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, niveles sanguíneos y efectividad de la prueba oral de fármaco CB-103 en pacientes adultos con ciertos tipos de cancer.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase I/IIA, multicéntrico, abierto, de dosis escalonadas con
grupos de expansión para evaluar la seguridad, tolerabilidad,
farmacocinética y eficacia preliminar de CB-103 administrado por vía oral
en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados o metastásicos y
neoplasias hematológicas caracterizados por alteraciones de la vía de
señalización NOTCH.

INDICACIÓN PÚBLICA tumores sólidos (masas de tejido anormal maligno) avanzados o
metastásicos (se extienden de una parte del cuerpo a otra) y neoplasias malignas (cáncer sanguíneo).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores sólidos avanzados o metastásicos y neoplasias malignas.

CRITERIOS INCLUSIÓN Enfermedad:Pacientes con tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente que no pueden extirparse mediante cirugía,son localmente avanzados o metastásicos y cuya enfermedad ha progresado en por lo menos una línea de tratamiento sistémico y para quienes no existe un tratamiento curativo estándar.Se permite incorporar las siguientes indicaciones de tumores sólidos en la ParteA de este estudio:Cáncer de mamaTNBC,ER+/-,HER2+/-,GI(cáncer colorrectal,CCC)cáncer gástrico,cáncer de ovario,cáncer de cuello de útero,cáncer de próstata,NSCLC;adenocarcinoma de pulmón,melanoma,sarcomas(osteosarcoma,liposarcoma,rabdomiosarcoma, fibrosarcoma)tumores desmoides,carcinoma adenoide quístico y GBM.Pacientes con neoplasias hematológicas avanzadas,confirmadas histológica o citológicamente)cuya enfermedad ha recaído o progresado con el tratamiento estándar y para quienes no existe tratamiento estándar en dicho punto:HL,NHL,FL,DLBCL,linfoma de Burkitt,MZCL,SMZL,MCL,PTCL,ALCL,linfoma del SNC,MM.Criterios específicos por tipo de linfoma:HL:en recaída/refractario a por lo menos dos líneas de tratamiento,entre los que se incluye brentuximab vedotin.NHL de Cél-B:en recaída/refractario con por lo menos una línea de quimioinmunoterapia,sin tratamiento estándar disponible.NHL de Cél-T:en recaída/refractario con por lo menos una línea de quimioterapia,sin tratamiento curativo estándar disponible.Criterios específicos para mieloma múltiple:En recaída/refractario a por lo menos dos líneas de tratamiento,incluido tanto un IMiD,y sin tratamiento alternativo estándar disponible.Los pacientes con tumores sólidos deben tener al menos una lesión mensurable(al menos1cm de diámetro)de acuerdo con la pauta de RECIST,v1.1 para tumores sólidos.Los pacientes con linfomas deben tener al menos una lesión mensurable(al menos1,5cm de diámetro)de acuerdo con la¿Clasificación de Lugano¿para los linfomas.Los pacientes con mieloma múltiple deben tener una enfermedad mensurable(proteína M sérica¿10g/l o proteína M en orina¿200 mg/24h o relación anormal de la FLC,con FLC>100 mg/l involucrado)o plasmocitoma probado mediante biopsia).Solo para los pacientes de la ParteB:los pacientes deben tener tumores caracterizados por la activación de la vía de señalización NOTCH.Todos los pacientes deben tener suficiente tejido de biopsia archivado que no tengan más de 6meses de antigüedad antes de la preselección(o,si no está disponible,se debe tomar una nueva biopsia del tumor).Solo para los pacientes de la ParteB:dispuestos a proporcionar una nueva biopsia del tumor previa a la dosis y,si fuese factible, en el tto y al FdT.Los pacientes de la ParteA deben tener suficientes muestras de tejido tumoral archivadas que no tengan más de 6 meses de antigüedad antes de la selección o,si no estuviesen disponibles, una nueva biopsia del tumor previa a la dosis.Demografía:Hombres y mujeres¿18 años de edad a la fecha de firmar el consentimiento informado-Calidad de vida del paciente según el ECOG,0 o 1.Pacientes capaces y dispuestos a tragar cápsulas.Función de los órganos y resultados de laboratorio:Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio (obtenidos dentro de los 14 días de la incorporación):RAN¿1,5x109/l(indicaciones de tumores sólidos)y ¿1,0x109/l(neoplasias hematológicas).Hgb¿10 g/dl(¿100g/l).RP¿75x109/l(sin transfusión de plaquetas ni soporte del factor de crecimiento en los 7 días anteriores).Bilirrubina sérica total¿1,5xULN.ALP,AST/SGOT y ALT/SGPT¿2,5xULN.CS¿1,5xULN;o si la CS¿5xULN,entonces el CrCl¿50 ml/min.Niveles de K,Ca(corregidos en función de la albúmina sérica),niveles de Mg y P dentro de los límites normales o corregibles con suplementos. [albúmina sérica]¿30g/l.Amilasa sérica y lipasa sérica¿ULN.PTT¿1,5xULN e INR¿1,3(a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes terapéuticos).Medidas anticonceptivas:Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero u orina dentro de un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y un resultado negativo debe documentarse antes del inicio del tratamiento.Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar al menos dos formas anticonceptivas altamente eficaces durante 90 días después del tratamiento.Los hombres cuyas parejas puedan estar en edad fértil deben utilizar rutinariamente un condón durante todo el período del ensayo clínico y durante 90 días después de la finalización del tratamiento.La pareja también debe utilizar una forma confiable de anticoncepción.Los hombres y mujeres azoospérmicos con esterilización están exentos de los requisitos anticonceptivos.Las mujeres capaces de quedar embarazadas que no sean continua ni heterosexualmente activas están exentas.CI:Capacidad para entender la información del paciente y e ICF y cumplir con los procedimientos relacionados con el protocolo.CI por escrito, firmado y fechado, obtenido antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, incluidas la preselección(solo parteB)y la selección.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Antec.médicos:Pacientes con metástasis sintomáticas del SNC que están neurológicamente inestables o que requieren dosis crecientes de esteroides para controlar su enf.del SNC.Hipersensibilidad a alguno de los excipientes del fármaco terminado CB-103.Pacientes con náuseas,vómitos o diarrea no resueltos de los CTCAE grado>1.Deterioro de la función GI o presencia de enf.GI que puede alterar significativamente la absorción de CB-103.Antec.del2ºu otro cáncer primario con la excepción de:C.de piel no melanomatoso tratado con curación,C.de cuello uterino o carcinoma de mama in situ tratados con curación,Otros tumores sólidos primarios tratados con intención curativa y sin enf.activa conocida presente y sin tto administrado durante los últimos2años.Afecciones médicas concurrentes de exclusión:Func.ardíaca deteriorada o enf.cardíacas clínicamente significativas,incluidas cualquiera de las siguientes:Enf.cardíaca clínicamente significativa que incluye insuficiencia cardíaca congestiva(claseIII o IV de la NYHA)arritmia o anormalidad de conducción que requieren medicamentos,o cardiomiopatía.Hipertensión clínicamente no controlada(PA>160/110mmHg)Bloqueo completo de la rama izq.del haz.Bloqueo de la rama der.del haz+hemibloqueo anterior izquierdo.Uso obligatorio de un marcapasos cardíaco.Sínd.congénito del QT largo.Antec. o presencia de taquiarritmia ventricular sostenida o sintomática.Presencia de FA inestable(respuesta ventricular>110latidos bpm)Bradicardia en reposo clínicamente significativa(<50bpm)IntervaloQT corregido con la F.de Fridericia(QTcF)>450ms para los hombres y >470ms para las mujeres en el ECG de selección.QRS¿110ms.Antec.de ICC sintomática.LVEF<50%.Antec. de disminución absoluta de la LVEF¿15puntos%absolutos,o ¿10puntos%absolutos y cruce de>LLN aGrado2.Enf.pulmonar intersticial no maligna o neumonitis.Disnea de cualquier causa que requiera oxigenoterapia complementaria y disnea en reposo debido a complicaciones de neoplasias malignas avanzadas y comorbilidades.Lesiones traumáticas significativas o cirugía mayor dentro de los 14 días del Día1 de la pauta posológicas.Otras afecciones médicas graves o incontroladas simultáneas que puedan causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.Tto previo:Quimio citotóxica dentro de las 3semanas(6semanas para nitrosoureas y mitomicinaC)de la1ªpauta posológica de CB-103 el Día1.Exposición acumulada previa a doxorrubicina¿450mg/m2.Exposición acumulada previa a epirubicina¿900mg/m2.Cualquier tto de investigación dentro de las 4semanas de la posología de CB-103 el Día1.Tto previo con algún compuesto inhibidor de señalización NOTCH.Incorporación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico que implique un tto continuo con cualquier producto en investigación o comercializado o placebo.Radio dentro de las 2semanas de la posología de CB-103 el Día1,a menos que la radiación incluyera un campo limitado a estructuras no viscerales (ej.metástasis ósea en extremidad).Inmunoterapia(incluye interferones,ILs,inmunoconjugados, inhibidores de puntos de control inmunes),terapias biológicas (incluyen Ac monoclonales, conjugados Ac-fármaco u otras proteínas modificadas),moléculas pequeñas dirigidas (que incluyen por ejemplo, inhibidores de quinasa),terapias hormonales dentro de las 3 semanas de la pauta posológica de CB-103 el Día1.CTCAE de toxicidad no resuelta grado>1 del tto anticáncer o radio previos (que excluyen neurotoxicidad, alopecia,ototoxicidad,linfopenia), o recuperación incompleta de una cirugía anterior, a menos que lo acuerden Cellestia y el IP y se documente.Medicamentos actuales:Fármacos que prolongan el intervalo QT.Agentes reductores de ácidos.Pacientes que reciben warfarina y fenitoína que no pueden interrumpirseal menos una semana antes del inicio del tto con CB-103 y durante el período del estudio.Anticoagulantes: Pacientes que reciben anticoagulantes de tipo cumarínico que no pueden interrumpir al menos una semana antes del inicio del tto y durante el período del estudio.Se permiten heparina de BPM y anticoagulantes orales directos.Demografía:Pacientes que están embarazadas o amamantando.Otros:Pacientes que no pueden o no están dispuestos a cumplir con todos los requisitos del estudio para las visitas clínicas,los exámenes,análisis y procedimientos.

VARIABLES PRINCIPALES Fase I, Parte A
¿ El número de pacientes experimentando dosis de toxicidad limitada (DTL) durante el primer ciclo de 28 días de tratamiento CB-103

Fase IIA, Parte B
¿ Evaluar los ratios de respuesta tumoral de cada brazo de expansión:
¿ Para indicaciones de tumores sólidos: evaluar la mejor tasa de respuesta general (respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP), evaluada por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1)
- Para linfomas de Hodgkin y no-Hodgkin: evaluar la mejor tasa de respuesta general (RC + RP), evaluada por la Clasificación de linfoma de Lugano
¿ Para mielomas múltiples: evaluar la mejor tasa de respuesta general (respuesta completa rigurosa (RCr) + RC + muy buena remisión parcial (VGPR + RP), evaluada por criterios de respuesta uniforme del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (IMWG).

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios - parte A y B:
¿ La tasa de incidencia, severidad y vinculación a CB-103 de reacciones adversas por fármacos de acuerdo a criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) V4.03, laboratorio de seguridad, signos vitales, ECG y evaluaciones ECHO/MUGA en cada grupo de dosis y brazo de expansión.

¿ Concentraciones en plasma de CB-103, parámetros FC: Cmax, tmax, área bajo la curva (ABC) durante 8 y 24 horas (AUCO 8, AUCO24), AUC desde tiempo 0 extrapolado a tiempo infinito (AUCO-¿), volumen aparente de distribución (Vd/F), volumen aparente de distribución constante (Vss/F), eliminación aparente después de administración oral (CL/F), t1/2 y AR

Criterios de valoración secundarios - parte A:
¿ evaluar las tasas de respuesta del tumor
¿ para indicaciones de tumor sólido: para evaluar mejor tasa de respuesta global (CR PR), determinada por RECIST 1.1.
¿ para Hodgkin y linfomas no Hodgkin: para evaluar la mejor tasa de respuesta global (CR PR), determinada por la clasificación de Lugano linfoma
¿ para el mieloma múltiple: para evaluar mejor tasa de respuesta global (sCR CR VGPR PR), evaluada por criterios de respuesta uniforme IMWG
¿ Evaluar la tasa de beneficio clínico
¿ para indicaciones de tumor sólido: tasa de beneficio clínico (CR PR SD), evaluado por RECIST 1.1.
¿ para Hodgkin y linfomas no Hodgkin: tasa de beneficio clínico (CR PR SD), evaluada por la clasificación del linfoma de Lugano
¿ para el mieloma múltiple: tasa de beneficio clínico (sCR CR VGPR PR SD), evaluado por criterios de respuesta uniforme IMWG
¿ Duración de respuesta (DDR), tiempo de respuesta, supervivencia libre de progresión (SLP), OS.
Variables principales de evaluación exploratoria:
¿ Evaluar parámetros FC y los niveles del plasma (Cmax, tmax, AUC0-8, AUC0-24, AUC0-¿, AR y t1/2) de los metabolitos, cuando sea factible
¿ Evaluar la relación entre las concentraciones plasmáticas de CB-103 o parámetros de FC (por ejemplo, Cmax y AUC0-24), seguridad, efectividad y parámetros PD
¿ Evaluar los cambios en la expresión de NOTCH y los genes diana NOTCH (receptores NOTCH1 4, ligandos NOTCH, genes diana NICD1-4 y NOTCH) determinados por análisis de la expresión Nanostring de pre a post tratamiento CB-103 en muestras de tejido tumoral, sangre completa, plasma y folículos pilosos para determinar efectos acertados de la CB-103.
¿ Evaluar NOTCH y expresión de genes diana NOTCH (NOTCH1-4 receptores, ligandos NOTCH, NICD1-4 y genes diana NOTCH) determinado por análisis de expresión Nanostring en muestras de tejido del tumor antes y después del tratamiento, sangre completa / muestras de plasma y los folículos pilosos y evaluar la relación con la actividad clínica de la CB-103.
¿ Evaluar ciertos genotipos (p. ej. enzimas de citocromo P450 o NAT) y evaluar la relación con los datos de resultado FC
¿Evaluar las aberraciones genéticas NOTCH en muestras de tejido del tumor antes y después del tratamiento, sangre completa y los folículos pilosos y evaluar la relación con la actividad clínica de CB 103
¿ Evaluar expresión NICD 4 NOTCH1 evaluada por tinción IHQ o por Western Blot en muestras de tejido del tumor antes y después del tratamiento y evaluar la relación con la actividad clínica de la CB-103
¿ Evaluar las aberraciones genéticas en el ADN derivado de muestras de sangre (biopsia líquida con circulación ADN tumoral y el ADN derivados de células de la sangre) y evaluar la relación a los resultados de las muestras de tejido tumoral correspondiente.
¿ Para evaluar mutaciones NOTCH por análisis de la mutación genómica en muestras de tejido del tumor y para evaluar la relación con la actividad clínica de tratamiento CB-103
¿ Evaluar el cambio de intervalos cardiaca basal y aumento de las concentraciones plasmáticas CB 103.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase I, Parte A ¿ Escalamiento de la dosis:
¿Determinar la dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) o
la dosis de fase 2 recomendada (RP2D, por sus siglas en inglés) de CB-
103 como agente único cuando se administra por vía oral y con dosis
repetidas a pacientes adultos con tumores sólidos avanzados o
metastásicos y neoplasias hematológicas, que han progresado a pesar
del tratamiento curativo o para quienes no existe tratamiento curativo.
Fase IIA, Parte B ¿ Expansión:
¿Evaluar la actividad preliminar antitumoral, antilinfoma y antimieloma
del agente único CB-103 cuando se administra por vía oral y con dosis
repetidas en los diferentes grupos de expansión en las distintas
indicaciones.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Solo la Parte A:
oCaracterizar la seguridad y tolerabilidad de la MTD/RP2D de CB-103 en
los pacientes con tumores sólidos y neoplasias hematológicas
seleccionados.
oEvaluar la actividad antitumoral, antilinfoma y antimieloma preliminar
del agente único CB-103 cuando se administra por vía oral y con dosis
repetidas.
¿Solo la Parte B:
oCaracterizar la seguridad y tolerabilidad de la MTD/RP2D de CB-103 en
los pacientes con tumores sólidos y neoplasias hematológicas
seleccionados, clasificados en grupos de expansión separados para las
indicaciones respectivas y con tumores caracterizados por alteraciones
genéticas y activación de la señalización NOTCH.
Objetivos exploratorios
¿ explorar las posibles correlaciones de PC, biomarcadores, PD
(genes/proteínas) con parámetros de seguridad y efectividad en
muestras de tejido (tumor, sangre, folículos pilosos).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase I, Parte A
Ciclo 1 día 1, 2, 3, 8, 9, 15 & 22
Fase IIA, Parte B
Basal, ciclo 2 día 15, después del ciclo 2 cada 8 semanas hasta FDT o progresión de la enfermedad/supervivencia total, FDT.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Secundario:Ev.de segur. Incluido EA/EAGs:Scr.Basal,C.1 días1,2,3,8,9,15&22(día2,3 solo parteA),C.2+día1&15,semana24,FdT,seguimiento de la seguridad,visitas no progr.Seguimiento por el ECOG y examen físico;Scr,Basal,C.1 días2,3,8,15&22(día 2,3 part.A solo),C.2+día1&15,FdT,seguimiento de la seguridad(solo ECOG)y visitas no programadas.ECG:Scr,C.1 día1,8,15&22,C.2día1&15(día15 solo parte A),C.3+día1,FdT y visitas no progr.ECHO/MUGA:Basal,C.1 día8,C.3 día1,FdT.Plasma,FC:C.1 días1,2,3,8,9,15&22,C.2+día1&15.Ev.del tumor:Basal,C.2 día15,después del C.2,cada 8 semanas hasta FdT o progresión de la enf./OS, FdT.pfs:semana24,FdT,seguimiento de la seguridad.Exploratorio:Sangre completa,plasma&folículos pilosos:Basal, C.2+día1.Biopsia del tumor:mismo que ev. del tumor.Biopsia del líquido:Basal,C.2+día1.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 165.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 11/08/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 11/08/2017. FECHA DICTAMEN 08/08/2017. FECHA INICIO PREVISTA 02/10/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Cellestia Biotech AG. DOMICILIO PROMOTOR Hochbergerstrasse 60C CH-4057 Basel. PERSONA DE CONTACTO Chiltern International - Project manager. TELÉFONO +44 117 942 6842. FAX +44 1753 512 000. FINANCIADOR Cellestia Biotech AG. PAIS Suiza.

CENTROS

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO CB-103. DETALLE up to 12 cycles of 28 days each. PRINCIPIOS ACTIVOS not applicable. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.