Un estudio para averiguar si algunos pacientes con HAP pueden beneficiarse mediante la sustitución de sus actuales inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5i) con o sin antagonista del receptor de endotelina (ERA), con Riociguat.

Fecha: 2016-11. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001067-36.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio para averiguar si algunos pacientes con HAP pueden beneficiarse mediante la sustitución de sus actuales inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5i) con o sin antagonista del receptor de endotelina (ERA), con Riociguat.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Un estudio abierto, prospectivo, aleatorizado, internacional, multicéntrico, con dos grupos y controlado con riociguat en pacientes afectados por hipertensión arterial pulmonar (HAP) que están siendo tratados con una dosis estable de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5i) combinados o no con antagonistas de los receptores de la endotelina (ERA) pero no han alcanzado el objetivo del tratamiento.

INDICACIÓN PÚBLICA Hipertensión arterial pulmonar (HAP).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hipertensión arterial pulmonar (HAP).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes adultos (entre 18 y 75 años)
2. Los pacientes con HAP sintomática con una resistencia vascular pulmonar (RVP) > 400 dyn*s*cm-5, una presión arterial pulmonar media ¿ 25 mm Hg y una presión capilar pulmonar en cuña (PCPC) ¿ 15 mm Hg evaluadas por cateterismo cardíaco derecho en los 12 meses anteriores a la fase de selección. Como alternativa, la PCPC puede sustituirse por la presión diastólica final del ventrículo izquierdo.
HAP de los siguientes tipos:
a. idiopática
b. hereditaria
c. inducida por fármacos o toxinas
d. HAP asociada a:
- enfermedad del tejido conectivo
- enfermedad cardíaca congénita (los pacientes se han tenido que someter a reparación quirúrgica más de 1 año antes de la incorporación al estudio)
- hipertensión portal con cirrosis hepática (se excluye a los pacientes con disfunción hepática clínicamente relevante).
3. Los pacientes a los que se administren dosis estables de un tratamiento combinado de PDE-5i y ERA o una monoterapia estable de PDE-5i durante, al menos, 6 semanas antes de la aleatorización y en el momento de producirse esta (dosis diarias de entre 20 y 40 mg de tadalafilo o dosis diarias de 60 mg, al menos, de sildenafilo).
4. OMS FC III en la selección y en la aleatorización.
5. Resultados en la 6MWD de 165-440 m en las fases de selección y aleatorización.
6. Dosis estable de diuréticos, si se utiliza, por lo menos 30 días antes y en la aleatorización.
7. Pacientes que son capaces de entender y seguir instrucciones y que son capaces de participar en el estudio durante todo el estudio.
8. Pacientes que hayan firmado el consentimiento informado y sean capaces de seguir las instrucciones del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Participación en otro estudio clínico de intervención dentro de los 30 días anteriores a la selección.
2. Aleatorización previa al tratamiento durante este estudio (sin re-aleatorización).
3. Tratamiento previo con riociguat.
4. Las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o en edad fértil que no usen una combinación de métodos anticonceptivos seguros.
5. Los pacientes con un trastorno médico, condición, o la historia de tal manera que puedan menoscabar la capacidad del paciente para participar o completar este estudio, en opinión del investigador.
6. Los pacientes con abuso de sustancias (por ejemplo, alcohol o abuso de drogas) en los 3 meses anteriores previos y en la aleatorización.
7. Los pacientes con trastornos médicos subyacentes con una esperanza de vida previsto por debajo de 2 años.
8. Los pacientes con antecedentes de alergias graves o múltiples alergias a medicamentos.
9. Los pacientes con hipersensibilidad al fármaco en investigación o cualquiera de los excipientes.
10. Los pacientes incapaces de realizar una prueba de 6MWD válida.
11. Participación en un programa de entrenamiento físico de apoyo, que se define como un programa de ejercicio y rehabilitación estructurada bajo la supervisión de un médico y / o un fisioterapeuta no está permitido durante el tratamiento previo y la fase de tratamiento del estudio (hasta la visita EOS).
12. Medicación / tratamiento excluidos:
a. Los pacientes que son examinados para detectar la posible participación en el estudio no deben ser retirados de los tratamientos que son necesarios por razones médicas. Si estos tratamientos no están en línea con los criterios de ingreso de este estudio, el paciente no debe estar inscrito. El uso concomitante con riociguat de los siguientes medicamentos específicos para el tratamiento de la HAP no se permite en cualquier momento durante el estudio:
¿ PDE-5i no debe ser co-administrado con riociguat
¿ PDE-inhibidores no específicos
¿ donadores de NO
segundo. análogos de la prostaciclina (PCA) y los agonistas del receptor de prostaciclina (PRA) por cualquier vía de administración dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización y en (a excepción de las pruebas de reactividad vascular).
13. Los criterios de exclusión relacionadas con la enfermedad pulmonar:
a. Todos los tipos de PH excepto subtipos de Dana Point Grupo I especificados en los criterios de inclusión.
b. Evidencia de enfermedades del parénquima pulmonar restrictiva u obstructiva clínicamente significativas en el criterio del investigador
c. Anomalías congénitas graves de los pulmones, el tórax y el diafragma.
d. Enfermedad pulmonar restrictiva grave (capacidad pulmonar total [TLC] <60%).
e. Enfermedad pulmonar obstructiva moderada.
f. Confirmada apnea obstructiva del sueño.
g. Difusión deterioro grave.
h. Historia o estado activo de hemoptisis grave hemorragia/pulmonar incluyendo los gestionados por la embolización de arterias bronquiales
14. Criterio de exclusión relacionada con la hipoxia
a. la saturación capilar periférica de oxígeno (SpO2)<88% a pesar de la terapia de oxígeno suplementario (<4 L/min) en reposo.
15. Criterios de exclusión cardiovasculares:
a. Hipertensión arterial no controlada (PAS> 180 mmHg y/o diastólica> 110 mmHg).
b. PAS <95 mmHg antes y en la aleatorización.
c. Frecuencia cardíaca en reposo en el paciente despierto<50 latidos por minuto o>105 lpm.
d. Fibrilación auricular permanente y la nueva aparición de la fibrilación auricular en los últimos 3 meses anteriores a la selección.
e. La disfunción sistólica ventricular izquierda por ecocardiografía.
f. Miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
g. Enfermedad de la arteria coronaria, o se sospeche severa (pacientes con clase Canadian Cardiovascular Sociedad de Clasificación Angina 2 a 4, y / o que requieren nitratos, y / o el síndrome coronario agudo, o intervenciones coronarias (PCI, CABG) en los últimos 3 meses antes y en aleatorización).
h. Evidencia clínica de la enfermedad aterosclerótica sintomática (por ejemplo, enfermedad arterial periférica con una menor distancia a pie, antecedentes de accidente cerebrovascular con déficit neurológico persistente etc.).
i. Antecedentes de accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización y en.
j. valvular congénita o adquirida o enfermedad miocárdica si clínicamente significativo, aparte de insuficiencia valvular tricúspide debido a la HAP.
k.Three o más de los siguientes factores de riesgo de enfermedad / disfunción ventricular izquierda:
¿ Índice de Masa Corporal (IMC) ¿ 30
¿ Historia de la hipertensión esencial
¿ Diabetes mellitus de cualquier tipo
¿ antecedentes de enfermedad coronaria significativa
16. Los criterios de exclusión relacionados con los trastornos en la función del órgano:
a. La disfunción hepática clínicamente relevante
b. Insuficiencia renal.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración de la eficacia, «respuesta clínica satisfactoria», se define como un criterio de valoración compuesto integrado por los siguientes componentes (adjudicación central independiente):
Deben cumplirse 2 de los 3
- Incremento ¿ 10 % o ¿ 30 m en la prueba 6MWD desde el inicio del estudio hasta la Semana 24
- CF OMS I o II en la Semana 24
-Reducción ¿ 30 % en el NT-proBNP desde el inicio del estudio hasta la Semana 24 (relación entre NT-proBNP en la Semana 24 e inicial ¿ 0,7), Y
- Ausencia de empeoramiento clínico (para definición ver protocolo?.

VARIABLES SECUNDARIAS - Cambio desde el inicio en 6MWD (evaluación cegada)
- Cambio desde el inicio en el NT-proBNP
- Cambio desde el inicio en la OMS FC (evaluación cegada)
- Empeoramiento clínico.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la proporción de pacientes de cada grupo de tratamiento que obtiene una respuesta clínica satisfactoria según lo definido por un criterio principal de valoración compuesto en la Semana 24.

OBJETIVO SECUNDARIO Demostrar los efectos clínicos y sobre la seguridad en la Semana 24, indicados mediante un cambio en la distancia cubierta durante la prueba de seis minutos de marcha (6MWD), el fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), la clase funcional según la Organización Mundial de la Salud (CF OMS) y el empeoramiento clínico del estado inicial en cada grupo de tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 24 Semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 24 Semanas.

JUSTIFICACION Los datos de un estudio anterior con un solo grupo (RESPITE) indican que la transición de inhibidores de la fosfodiesterasa 5(PDE5i) a riociguat es viable, segura y beneficiosa para pacientes que no responden de forma adecuada a los PDE5i.
REPLACE es un estudio diseñado para evaluar la eficacia de riociguat como tratamiento de reemplazo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) que reciben una dosis estable de inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE-5i) combinados o no con antagonistas de los receptores de la endotelina (ERA), pero que no han alcanzado el objetivo del tratamiento. Los pacientes serán aleatorizados para mantener su tratamiento actual (grupo control) o bien para reemplazar su tratamiento con PDE5i por Riociguat.

El objetivo principal es evaluar la proporción de pacientes con una respuesta clínica satisfactoria en cada grupo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 218.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III No. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 21/11/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 21/11/2016. FECHA DICTAMEN 15/11/2016. FECHA INICIO PREVISTA 05/12/2016. FECHA INICIO REAL 21/03/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer AG. DOMICILIO PROMOTOR - D-51368 Leverkusen. PERSONA DE CONTACTO Bayer AG - Bayer Clinical Trials Contact. TELÉFONO 0034 900 102372. FAX . FINANCIADOR Bayer AG. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/03/2017.

CENTRO 2: Ciutat Sanitària i Universitaria de la Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Ciutat Sanitària i Universitaria de la Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servei de Pneumología. FECHA ACTIVACIÓN 25/04/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/03/2017.

CENTRO 4: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/03/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD. LOCALIDAD CENTRO Toledo. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 03/08/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRIN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRIN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 13/07/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: SILDENAFIL CITRATE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Revatio. NOMBRE CIENTÍFICO Revatio 20 mg film-coated tablets. DETALLE 24 weeks.
1:1 Randomized replacement of PDE-5i by riociguat in patients not at treatment goal. Patients in the control arm will continue on their current PDE-5i approved for treatment of PAH (tadalafil, sildenafil). PRINCIPIOS ACTIVOS SILDENAFIL CITRATE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: TADALAFIL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Adcirca. NOMBRE CIENTÍFICO ADCIRCA 20 mg film-coated tablets. DETALLE 24 weeks.
1:1 Randomized replacement of PDE-5i by riociguat in patients not at treatment goal. Patients in the control arm will continue on their current PDE-5i approved for treatment of PAH (tadalafil, sildenafil). PRINCIPIOS ACTIVOS TADALAFIL. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Riociguat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Adempas. NOMBRE CIENTÍFICO Adempas® 2.5 mg film-coated tablets. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Riociguat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 4: Riociguat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Adempas. NOMBRE CIENTÍFICO Adempas® 2.0 mg film-coated tablets. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Riociguat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 5: Riociguat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Adempas. NOMBRE CIENTÍFICO Adempas® 1.5 mg film-coated tablets. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Riociguat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 6: Riociguat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Adempas. NOMBRE CIENTÍFICO Adempas® 1.0 mg film-coated tablets. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Riociguat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 7: Riociguat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Adempas. NOMBRE CIENTÍFICO Adempas® 0.5 mg film-coated tablets. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Riociguat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.