Estudio de fase II, multicéntrico, abierto, para investigar la seguridad y eficacia de una dosis fija de la combinación de sofosbuvir/ledipasvir + ribavirina administrada en sujetos con infección crónica por VHC con enfermedad hepática avanzada o tras trasplante de hígado.

Fecha: 2014-01. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002802-30.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio internacional para evaluar la seguridad y eficacia de una combinación de nuevos fármacos en investigación en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C con enfermedad hepática avanzada o si es requerido tratamiento después del trasplante hepático.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II, multicéntrico, abierto, para investigar la seguridad y eficacia de una dosis fija de la combinación de sofosbuvir/ledipasvir + ribavirina administrada en sujetos con infección crónica por VHC con enfermedad hepática avanzada o tras trasplante de hígado.

INDICACIÓN PÚBLICA Infección con Virus de la Hepatitis C.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Infección con virus de la petatis C (VHC) crónico de genotipos 1 y 4.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Estar dispuestos y ser capaces de otorgar su consentimiento informado por escrito o, en el caso de aquellos sujetos cuya encefalopatía hepática afecte a su capacidad de proporcionar consentimiento inicial o permanente, poseer un representante adecuado y legalmente autorizado (RLA) dispuesto y capaz de otorgar el consentimiento en nombre del sujeto.
2. Varones o mujeres de 18 años de edad.
3. Genotipos crónicos 1 y 4.
4. Infección por el ARN del VHC con carga vírica cuantificable en la selección.
5. Confirmación de infección crónica (no aguda) por el VHC documentada mediante:
a. Pruebas positivas de anticuerpos contra el VHC, de ARN del VHC o de genotipificación del VHC obtenidas al menos 6 meses antes de la visita del día 1, o bien
b. Una biopsia hepática realizada antes de la visita del día 1 con evidencia de infección crónica por el VHC.
6. ECG en el momento de la selección sin anomalías clínicamente significativas.
7. Prueba negativa de embarazo en suero para los sujetos de sexo femenino (a menos que se hayan sometido a esterilización quirúrgica o sean posmenopáusicas desde hace más de dos años; véase el apéndice 4).
8. Los sujetos de sexo masculino y femenino en edad fértil que mantengan relaciones heterosexuales deben aceptar el uso del/de los método(s) anticonceptivo(s) especificado(s) en el protocolo descrito(s) en el apéndice 4.
. Las mujeres en periodo de lactancia deben aceptar dejar de dar el pecho antes de la administración de los fármacos del estudio
10. Los sujetos deben ser capaces de cumplir las instrucciones de dosificación para la administración del fármaco del estudio y el calendario de evaluaciones del estudio, incluidas todas las visitas de postratamiento requeridas.
11. Capacidad para determinar la presencia/ausencia de cirrosis en todos los grupos, excepto en la cohorte B, grupo 7 (que puede tener o no cirrosis).
a. La cirrosis se define como la presencia de cualquiera de las condiciones siguientes: Biopsia hepática que muestre presencia de cirrosis
Fibroscan (en los países donde esté aprobado localmente) que muestre cirrosis o resultados >12,5 kPa
Puntuación en FibroTest® de >0,75, ADEMÁS DE un índice de la relación AST/plaquetas (APRI) >2, obtenidos durante la selección
b. La ausencia de cirrosis se define como la presencia de cualquiera de las condiciones siguientes:
Biopsia hepática en los dos años anteriores a la selección que muestra ausencia de cirrosis
Fibroscan (en los países donde esté aprobado localmente) que muestre un resultado ?12,5 kPa en los ?6 meses antes de la visita inicial/día 1
Puntuación en FibroTest® ?0,48, ADEMÁS DE APRI ?1 obtenidos durante la selección
En ausencia de un diagnóstico definitivo de presencia o ausencia de cirrosis según los criterios anteriores, será necesario realizar una biopsia hepática; los resultados de la biopsia hepática tendrán prioridad sobre los de los análisis de sangre y se considerarán definitivos.
Criterios de inclusión exclusivamente para la cohorte A
12. No haber recibido ningún trasplante hepático y, en caso de estar en lista de espera para un trasplante, que se prevea que falten al menos 12 semanas para el trasplante (contadas desde el día 1 previsto para la administración del fármaco). El sujeto puede ser candidato para un trasplante de un donante vivo, siempre y cuando esté previsto que falten al menos 12 semanas para la intervención de trasplante.

Criterios de inclusión exclusivamente para la cohorte B, todos los grupos
13. Postrasplante hepático (primario o secundario, de cadáver o de donante vivo), al menos 3 meses después de la intervención del trasplante en todos los grupos, excepto en la cohorte B, grupo 4, donde deben haber transcurrido al menos 2 meses de la intervención del trasplante.
14. Los sujetos pueden estar en lista de espera para un segundo o un tercer trasplante. Los sujetos que se hallen en lista de espera para un trasplante hepático deben estar esperando recibir un órgano negativo para el VHC.

Criterios de inclusión exclusivamente para la cohorte B, grupo 7 (HCF) solamente
15. El sujeto debe hallarse en los 18 meses siguientes al trasplante en el momento de la selección.
16. Indicios histológicos de hepatitis colestásica fibrosante en una biopsia hepática postrasplante realizada en los 6 meses previos a la selección, confirmada mediante revisión médica del promotor antes de la aleatorización.
17. Bilirrubina ?2,5 x LSN.
18. Ecografía hepática y del árbol biliar con Doppler u otro estudio de diagnóstico por imagen sin hallazgos de trombosis arterial hepática en los 6 meses previos a la selección.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Enfermedades médicas o psiquiátricas graves o activas que, en opinión del investigador, puedan interferir en el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento por parte del sujeto.

2. Infección con el VIH o infección crónica con el virus de la hepatitis B (VHB) (positivo para el HBsAg).

3. Dificultades para la extracción de sangre o mal acceso venoso para una flebotomía.

4. Trastornos gastrointestinales o enfermedad posoperatoria que pueda interferir en la absorción del fármaco del estudio.

5. Alfafetoproteína (AFP) >50, a menos que las imágenes sean negativas para masas hepáticas en los últimos 6 meses o durante la selección.

6. Neoplasia maligna en curso (a excepción de ciertos cánceres de piel que hayan desaparecido u otros cánceres en estadios iniciales cuya resección quirúrgica se considere totalmente curativa), incluido el carcinoma hepatocelular.

7. Tratamiento con IFN, RBV, telaprevir o boceprevir, o con cualquier otro medicamento aprobado o experimental con actividad conocida contra el VHC durante el mes previo a la fecha de selección.

8. Cualquier exposición previa a un inhibidor específico de la NS5a del VHC.

9. Consumo de FEC-GM, epoetina alfa u otros hematopoyéticos terapéuticos en las 2 semanas previas a la selección.

10. Antecedentes de una enfermedad médica clínicamente significativa asociada a otra enfermedad hepática crónica (p. ej., hemocromatosis, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de Wilson, deficiencia de ?-1-antitripsina, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica o exposiciones a toxinas) que puedan afectar a la capacidad de responder al tratamiento contra el VHC.

11. Peritonitis bacteriana espontánea activa en la selección.

12. Parámetros hematológicos y bioquímicos, incluidos:

a. Hemoglobina (Hb) <10 g/dl

b. Plaquetas ?30 000/mm3

c. ALT, AST o fosfatasa alcalina ?10 LSN, sodio <125 mmol/l

d. Bilirrubina total >10 mg/dl (excepto en la cohorte de HCF)

e. Creatinina sérica >2,5 x límite superior de la normalidad o indicios de insuficiencia renal (ACr <40 ml/min).

13. Infección que requiera antibióticos sistémicos en el momento de la selección.

14. Participación en un estudio clínico con un fármaco experimental o biológico durante el mes previo a la visita de selección, a menos que se disponga de información sobre dicho fármaco que indique que no existe posibilidad de interacción farmacológica (seguridad o eficacia).

15. Toxicomanía o alcoholismo actual o reciente (?6 meses).

16. Cualquier contraindicación al tratamiento con RBV según el prospecto aprobado.

17. Antecedentes de trasplante de órganos distintos del hígado o del riñón.

18. Cualquiera de los medicamentos de la sección 5.4, prohibidos desde 28 días antes de la visita del día 1 hasta el final del tratamiento.

19. Hipersensibilidad conocida a la RBV, al LDV, al SOF o a los excipientes de la formulación.

Criterios de exclusión únicamente para los sujetos de la cohorte A:

20. Justificación médica para cualquier punto de excepción de MEHT (CHC, síndrome hepatopulmonar en curso, encefalopatía intratable o cualquier otro motivo).

21. Antecedentes de síndrome hepatopulmonar.

22. Tratamiento crónico con inmunosupresores sistémicos (para enfermedades autoinmunitarias, etc.)

Criterios de exclusión únicamente para la cohorte B, todos los grupos:

23. Uso actual de corticoesteroides en cualquier dosis >10 mg/día de prednisona (o una dosis equivalente de otro corticoesteroide).

24. Indicios histológicos de rechazo no resuelto, que requiera tratamiento o que se prevea que va a requerir tratamiento durante el período del estudio.
25. Tratamiento actual o previsto con anticuerpos reductores/enmascaradores de linfocitos T, antineoplásicos sistémicos o ciclosporina a una dosis de >300 mg/día.

26. Sujetos con una puntuación de Child-Pugh de 13-15, debido a la gravedad de su afección médica y al mal pronóstico de estos pacientes.

Criterio de exclusión únicamente para la cohorte B, grupo 3:

27. Cualquier indicio clínico de hipertensión portal (antecedentes de ascitis, varices esofágicas o gástricas, encefalopatía hepática o coagulopatía [INR >1,2 en la selección]).

Criterio de exclusión únicamente para la cohorte B, grupo 7

28. Presencia de explicaciones alternativas para la colestasis/hiperbilirrubinemia, como complicaciones biliares o de la arteria hepática, y lesión de etiología medicamentosa.

VARIABLES PRINCIPALES NA.

VARIABLES SECUNDARIAS NA.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio es el siguiente:
? Explorar la eficacia antiviral de la terapia combinada de una dosis fija de la combinación (DFC) sofosbuvir/ledipasvir (SOF /LDV) + ribavirina (RBV) durante 12 o 24 semanas en sujetos con enfermedad hepática avanzada (antes del trasplante de hígado o que no estén actualmente en lista de espera) y sujetos con VHC tras trasplante de hígado, medida mediante la respuesta virológica sostenida (RVS) 12 semanas después de interrumpir la terapia (RVS12 definida como ARN del VHC < límite inferior de cuantificación [LLOQ] en la semana 12 después del tratamiento)
? Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la DFC de SOF/LDV + RBV administrada durante 12 o 24 semanas en cada población de pacientes.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de este estudio son:
? Para determinar la proporción de pacientes que alcanzaron una RVS a las 2, 4, 8 y 24 semanas después de la interrupción del tratamiento (RVS2, RVS4, RVS8 y RVS24)
? Para determinar si la administración de SOF / LDV de DFC a sujetos infectados por el VHC sometidos a trasplante de hígado puede prevenir la recurrencia post-trasplante, determinada por una respuesta virológica sostenida después del trasplante (ARN del VHC ? Para determinar la eficacia terapéutica, medida por el cambio en la puntuación CPT y la puntuación MELD
? Para evaluar la aparición de resistencia viral a la DFC de SOF/LDV durante y después de la interrupción del tratamiento
? Evaluar la cinética del ARN circulante del VHC durante y después del tratamiento
? Caracterizar la FC en estado estable de los fármacos del estudio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN NA.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN NA.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es comprobar si la FDC SOF/LDV + RBV resultan eficaces para tratar a personas infectadas por el virus de la hepatitis C con genotipos 1 y 4, cuya enfermedad hepática avanzada presente daños hepáticos permanentes (cirrosis) y que muestren signos de fallo hepático o que se hayan sometido a un trasplante de hígado, así como para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la FDC SOF/LDV + RBV en estos pacientes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 400.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 31/01/2014. FECHA DICTAMEN 08/09/2015. FECHA INICIO PREVISTA 02/12/2013. FECHA INICIO REAL 14/02/2014. FECHA FIN ESPAÑA 28/07/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/11/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Gilead Sciences, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 333 Lakeside Drive 94404 Foster City, CA. PERSONA DE CONTACTO Gilead Sciences Inc - Medical Monitor. TELÉFONO +1 650 5743000. FINANCIADOR Gilead Sciences Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Gastroenterología-Unidad de Oncología Hepatica.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Digestiva- Gastroenterología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Servicio de Hepatologia.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Gastroenterologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: GS-5885 , Sofosbuvir

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Sofosbuvir/GS-5885 FDC. CÓDIGO GS-7977/GS-5885 FDC. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS GS-5885 , Sofosbuvir. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Ribavirin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Ribasphere Tablets. NOMBRE CIENTÍFICO Ribasphere. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Ribavirin. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.