Un estudio de Neratinib en pacientes con tumores sólidos que tienen mutaciones genéticas específicas.

Fecha: 2014-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002872-42.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio de Neratinib en pacientes con tumores sólidos que tienen mutaciones genéticas específicas.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de Fase 2, abierto, de neratinib en pacientes con tumores sólidos con mutaciones somáticas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, HER2, HER3) o amplificación génica de EGFR.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores sólidos malignos con mutaciones genéticas específicas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores sólidos malignos con mutaciones somáticas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3)) o amplificación génica de EGFR (tumores primarios de cerebro).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Varones y mujeres de ¿18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Neoplasias malignas histológicamente confirmadas en pacientes con mutaciones activas del ERBB y/o amplificación del gen EGFR para los que no hay terapias especificas aprobadas y/o donde terapias de la practica clínica habitual han fallado.
3. En el momento de la selección, una mutación documentada previamente:
i. mutación de ERBB2 o
ii. tumor cerebral primario con mutación de EGFR o amplificación génica de EGFR (véanse los criterios adicionales para esta cohorte en concreto) o
iii. mutación de ERBB3
4.Todos los pacientes deberán presentar una lesión mensurable como mínimo, preferiblemente de acuerdo con lo definido en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en los Tumores Sólidos, versión 1.1 (RECIST v1.1). Los pacientes sin enfermedad medible según los criterios RECIST serán elegibles para su inclusión a condición de que su enfermedad pueda ser evaluada para respuesta mediante otros criterios de respuesta aceptados (p.ej.: Criterios de Respuesta según el CA125 del InterGrupo de Cáncer Ginecológico (GCIG), Criterios del Grupo de Trabajo 2 de Cáncer Prostáticoediátrico (PCWG2) o los Criterios modificados de Respuesta de la PET en Tumores Sólidos (PET Response Criteria in Solid Tumors) [mPERCIST]
5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ?50%, medida por ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma (ECO).
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)) entre 0 y 2.
7. Mujeres premenopáusicas en edad fértil biológicamente capaces de tener descendencia y en las que hayan presentado menopausia con menos de 12 meses de anterioridad: prueba de embarazo (gonadotropina coriónica humana-? (hCG)) negativa.
8. Las mujeres en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de elevada eficacia que el investigador considere aceptable; dicho método se empleará desde la firma del consentimiento informado hasta 28 días después de recibir la última administración del producto en investigación. Los varones deberán estar de acuerdo y comprometerse en utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el tiempo que permanezcan en tratamiento, así como durante los 3 meses posteriores a última administración del producto en investigación.
9. El paciente deberá proporcionar su consentimiento informado por escrito para poder participar en el estudio y cumplir con los procedimientos del estudio.
10. Un formulario de solicitud de biomarcador para la mutación del paciente ha de ser firmado y aprobado por el promotor para confirmación de elegibilidad.
Criterios de inclusión adicionales para pacientes con tumores primarios de mama que albergan una mutación ERBB2:
11. Se debe entregar una biopsia fresca pre-tratamiento dentro de los 28 días del comienzo del tratamiento con neratinib para evaluar las mutaciones ERBB2 usando métodos de secuenciación de última generación o de exón completo. La biopsia fresca pre-tratamiento recogida dentro de los 28 días de comenzar el tratamiento es obligatoria para todos los cohortes de mama a menos que el procedimiento de la biopsia suponga un problema de seguridad para el paciente según determine el investigador.
Criterios de inclusión adicionales para los pacientes con tumores cerebrales primarios que presenten mutaciones de EGFR (Cohorte 2a):
12. Glioblastoma multiforme (GBM), gliosarcoma (Louis et al, 2007) y/o glioma de Grado III.
13. El paciente debe haber recibido tratamiento previo que incluya radio y/o quimioterapia.
14. Documentación de la amplificación génica de EGFR, mutación EGFR o deleción EGFRvIII demostrada en la muestra de tumor más reciente.
15. Paciente que pueda someterse a pruebas de resonancia magnética nuclear (RMN) repetidas.
16. Sujetos con enfermedad recidivante (confirmada mediante RMN y evaluable de acuerdo con los criterios de Macdonald en el momento de la primera o segunda recidiva, o de la progresión tras el (los) tratamiento(s) inicial(es) definitivo(s), como la cirugía con o sin radioterapia adyuvante y/o quimioterapia.
17. Deberá haber ¿1 localización de enfermedad mensurable bidimensionalmente:
i. El tamaño de una de las lesiones mensurables deberá ser, como mínimo, ¿ 1 cm en cada dimensión, y además deberá estar presente en más de una imagen.
ii. Deberá ser una lesión residual claramente limitada y haberse medido utilizando RMN con contraste (se aceptarán las recidivas dentro del campo intervenido quirúrgicamente o irradiado).
iii. El estudio por imagen deberá haberse realizado dentro de los 14 días previos a la inclusión, durante la administración de una dosis estable de corticoides de al menos 5 días de duración, inmediatamente antes y durante la prueba de imagen.
18. Se pueda entregar 2 RMNs pre-tratamiento recogidas de forma retrospectiva (para la evaluación de la dinámica de crecimiento del tumor).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo con cualquier fármaco TKI dirigido contra el ERBB2.
2. No resolución de todos los AA clínicamente significativos relacionados con los tratamientos previos hasta alcanzar el Grado 1 o la situación basal (CTCAE v4.0) (excluyendo la alopecia).
3. Tratamiento quimioterápico o biológico ¿2 semanas, o 5 semividas (t½) del fármaco utilizado, lo que sea más corto, antes del inicio de la administración de neratinib.
4. Tratamiento radioterápico ¿14 días antes del inicio del fármaco en investigación, a excepción de los pacientes con tumores cerebrales primarios.
5. Pacientes que estén recibiendo cualquier otro fármaco antineoplásico, excepto los pacientes en tratamiento con 1) una dosis estable de bifosfonatos o denosumab, o 2) terapia hormonal en el caso de cáncer de mama o próstata.
6. Tratamiento previo que haya dado lugar a una dosis acumulada de epirubicina >900 mg/m2, a una dosis acumulada de doxorubicina >450 mg/m2. En el caso de que una o más antraciclinas se hayan usado, la dosis acumulada no debe superar la dosis equivalente de doxorubicina de 450 mg/m2.
7. Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. Los pacientes con tumores primarios del sistema nervioso central son elegibles para el estudio.
8. Cardiopatía activa no controlada, incluyendo miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, infarto de miocardio en los 12 meses previos a la inclusión o arritmias ventriculares. Para pacientes con CPCNP, también se excluye: alteración de la conducción requiriendo un marcapasos; arritmias supraventricular y/o nodal no controladas con medicación; enfermedad valvular con compromiso de la función cardíaca documentada; pericarditis sintomática; cualquier antecedente de infarto de miocardio documentado al evaluar la función del VI por elevación de enzimas cardíacas o alteraciones regionales de la pared persistentes; cualquier antecedente documentado de enfermedad cardiaca congestiva y/o cardiomiopatía.
9. Intervalo QTc >450 ms en los varones o >470 ms en las mujeres, o antecedentes de prolongación del QT congénita o de Torsades de pointes.
10. Función renal, hepática o de la médula ósea inadecuada, definida como unos valores de laboratorio en el período de selección fuera de los siguientes límites:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): <1.000/µl (1,0 x 109/l)
Plaquetas: <100.000/µl (<100 x 109/l)
Hemoglobina: <8 g/dl (se permiten las transfusiones para tratar valores bajos de hemoglobina)
Bilirrubina total: >1,5 x límite superior de normalidad del centro (LSN) (en caso de síndrome de Gilbert conocido, >2x LSN)
Aspartato aminotransferasa (AST) y/o Alanina aminotransferasa (ALT): >3 x LSN del centro o >5 x LSN en caso de existir metástasis hepáticas;
Creatinina: >1,5 x LSN; O BIEN Aclaramiento de creatinina calculado <30 ml/min.
11. Neoplasias malignas concomitantes no controladas.
12. Infección activa o fiebre no explicada >38,5°C.
13. Mujeres gestantes o en período de lactancia.
14. Patologías gastrointestinales crónicas que cursen con diarrea como uno de los síntomas predominantes.
15. Infección clínicamente activa por cualquier virus de la hepatitis.
16. Evidencias de alguna enfermedad médica significativa, algún resultado de laboratorio anormal o enfermedad psiquiátrica /situación social que, a criterio del investigador, pudiesen implicar que el paciente no fuese adecuado para este estudio.
17. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto en investigación.
18. Paciente incapaz o no dispuesto a deglutir los comprimidos.
19. Pacientes con ciertas mutaciones somáticas ERBB, tales como aquellas que son subclonales en la naturaleza, de < 10% de frecuencia de alelo, o resultantes en la expresión de proteínas truncadas incluyendo alteraciones que resultan en una parada de codón prematura o en un cambio en el marco de lectura (por ejemplo, mutaciones de cambio de marco) no podrán ser consideradas elegibles.
Criterios de exclusión adicionales para los pacientes con tumores cerebrales primarios que presentan mutaciones EGFR (Cohorte 2a)
20. Aplicación previa o prevista de implantes Gliadel®, a no ser que el área de valoración se encuentre fuera de la región que previamente recibió el (los) implante(s).
21. Braquiterapia intersticial previa o radiocirugía estereotáctica, a menos que el área de valoración se encuentre fuera de la región previamente tratada.
22. Tratamiento con fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos (FAIE), como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona, dentro de los 14 días previos al Día 1 del C1.
23. Terapia con bevacizumab o con cualquier otro tratamiento anti-EGFR.
24. Radioterapia ¿ 12 semanas antes del inicio del producto en investigación.
Criterios de exclusión adicionales para los pacientes con tumores de colon u otros tumores sólidos (NE):
25. Pacientes con cáncer de colon u otros tumores sólidos con mutaciones KRAS (K-ras) no podrán participar en este estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Para todo los cohortes, excepto tumores del tracto urinario/vejiga, es determinar la tasa de respuestas objetivas a las 8 semanas (TRO8) tras el tratamiento con neratinib en pacientes con tumores sólidos positivos para mutaciones somáticas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de la familia del gen ERBB (EGFR, ERBB2, y/o ERBB3).
El objetivo primario del estudio en los tumores del tracto urinario/vejiga es determinar la supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo entre el C1D1 y la primera fecha de recurrencia, progresión, muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.

VARIABLES SECUNDARIAS - Determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada de acuerdo a los criterios RECIST 1.1 con neratinib en pacientes con tumores que presentan mutaciones somáticas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, ERBB2, ERBB3) o amplificación génica de EGFR.
- Determinar la tasa de beneficio clínico (TBC) del tratamiento con neratinib, definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP) + enfermedad estable (EE) a las ¿16 semanas (¿ 24 semanas para pacientes con cáncer de mama) a partir del Día 1 del Ciclo 1 (D1C1).
- Determinar la supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo transcurrido entre el D1C1 y la primera fecha de recidiva, progresión o muerte por cualquier causa, lo que suceda en primer lugar, excepto para tumores del tracto urinario/vejiga.
- Determinar el cambio en la velocidad de crecimiento del tumor para pacientes con tumores primarios de cerebro.
- Determinar la duración de la respuesta (DR) a la terapia de neratinib, definida como el tiempo entre el momento en que se alcanzan los criterios de medición para la RC o RP hasta la primera fecha de progresión documentada de la enfermedad.
- Determinar la supervivencia global (SG) de cada cohorte.
- Evaluar el papel de los PET-TAC en modalidad dual para medir la respuesta a neratinib en pacientes con cáncer de mama.
- Evaluar las respuestas percibidas por los pacientes usando la herramienta EQ-5D-5L.
Objetivos de seguridad:
- Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de la terapia de neratinib en los pacientes con tumores sólidos que tienen mutacions somáticas activas de ERBB o amplificación de EGFR.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio para todos los cohortes, excepto tumores de tracto urinario / vejiga, es determinar la tasa de respuesta objetivas a las 8 semanas (TRO8) definida como la proporción de pacientes que logran respuesta completa (RC) or parcial (RP) según los criterios RECIST 1.1 u otros criterios de respuesta definidos, tras el tratamiento con neratinib en pacientes con tumores sólidos positivos para mutaciones somáticas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de la familia del gen ERBB (EGFR, ERBB2, y/o ERBB3). El objetivo principal del estudio para tumores del tracto urinario/vejiga es la supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo transcurrido entre el Ciclo 1 día 1 (C1D1) y la primera fecha de recurrencia, progresión o muerte debida a cualquier causa, cualquiera que ocurra primero.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar:
- Tasa de respuesta objetiva confirmada de acuerdo a RECIST 1.1 u otros criterios de respuesta definidos.
- Tasa de beneficio clínico.
- La supervivencia libre de progresión, excepto para tumores de tracto urinario/vejiga en los que la SLP es el objetivo primario.
- Cambio en la velocidad de crecimiento del tumor para pacientes con tumores primarios de cerebro.
- La duración de la respuesta a la terapia de neratinib, tiempo entre el momento en que se alcanzan los criterios de medición para la RC o RP hasta la primera fecha de progresión de la enfermedad.
- La supervivencia global de cada cohorte.
Evaluar:
- El papel de los PET-TAC en modalidad dual en la medición de la respuesta a neratinib en pacientes con cáncer de mama.
- El perfil de seguridad y tolerabilidad de la terapia de neratinib en los pacientes tratados en este estudio.
- Respuestas percibidas por los pacientes usando la herramienta EQ-5D-5L.

Objetivos exploratorios detallados en el protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Tras 8 semanas de tratamiento con neratinib.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Las evaluaciones tumorales se realizarán cada 8 semanas para todos los pacientes durante el periodo de tratamiento.
Los pacientes con tumor cerebral serán evaluados a las 4 semanas tras el inicio del tratamiento con neratinib y después cada 8 semanas.
TAC y/o RMN según proceda para las evaluaciones basales del tumor se realizarán dentro de los 28 días antes del C1D1.
Las evaluaciones radiográficas del tumor se realizarán después cada 8 semanas durante el tratamiento con neratinib.
Las visitas de seguimiento de la progresión de enfermedad se realizarán cada 8 semanas (excepto para pacientes con tumor cerebral a los que se hará esta visita a la semana 4 y después cada 8 semanas), y las visitas de seguimiento de supervivencia se harán cada 12 semanas.

JUSTIFICACION El cáncer ocurre como resultado de determinadas alteraciones en los genes, llamadas mutaciones.
Este estudio incluye pacientes con cualquier tipo de tumor sólido, siempre y cuando tengan una mutación en un gen de la familia Her. Todos los pacientes que participen en el estudio recibirán un fármaco llamado neratinib, es un inhibidor de los genes que tienen dicha mutación (los deja inactivos).
Previamente se ha estudiado este fármaco en pacientes con cáncer, pero en una población más extensa, sin realizar la determinación de la mutación antes de iniciar el tratamiento. Por este motivo, se dispone ya de datos de seguridad de neratinib, e incluso de eficacia. Con este ensayo, se busca ver si hay un beneficio clínico en una población seleccionada, compuesta por pacientes que tienen la mutación, que sería la ¿diana¿ específica del fármaco.
Neratinib se administra por la mañana, como seis comprimidos en una toma. Adicionalmente, se administran otros comprimidos de loperamida, para reducir el riesgo de diarrea, que es el efecto secundario más frecuente del fármaco.
El objetivo principal del estudio es evaluar las respuestas (reducción del tamaño) del tumor tras ocho semanas de tratamiento, aunque posteriormente el fármaco se continuará administrando hasta que deje de haber beneficio, o si se requiera por efectos secundarios.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 292.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 25/03/2014. FECHA DICTAMEN 12/03/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2014. FECHA INICIO REAL 01/04/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Puma Biotechnology, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 10880 Wilshire Boulevard, Suite 2150 CA 90024 Los Angeles. PERSONA DE CONTACTO Puma Biotechnology, Inc - Clinical Trials Information Desk. TELÉFONO +34 91 7081250. FAX +34 91 7081301. FINANCIADOR Puma Biotechnology, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unidad de Investigación Clíncia.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología y Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI QUIRÓN DEXEUSCod. CNH: 080446

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI QUIRÓN DEXEUSCod. CNH: 080446. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Instituto Oncológico Rosell.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unidad de Investigación Clínica.

CENTRO 6: HOSPITAL QUIRÓN MADRIDCod. CNH: 281203

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓN MADRIDCod. CNH: 281203. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón, Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica.

CENTRO 7: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Neratinib. CÓDIGO PB-272; HKI-272. DETALLE Patients will continue on neratinib until disease progression, unacceptable toxicity, patient withdrawal of consent, or death. PRINCIPIOS ACTIVOS NERATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.