Estudio doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico con una extensión abierta para evaluar la eficacia y la seguridad de SRP-4045 y SRP-4053 en pacientes con distrofia muscular de Duchenne.

Fecha: 2017-05. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-002069-52.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio de investigación de un nuevo medicamento en investigación para el tratamiento de pacientes con distrofia muscular de Duchenne.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico con una extensión abierta para evaluar la eficacia y la seguridad de SRP-4045 y SRP-4053 en pacientes con distrofia muscular de Duchenne.

INDICACIÓN PÚBLICA Distrofia muscular de Duchenne.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con distrofia muscular de Duchenne con mutaciones de deleción susceptibles de corrección mediante la omisión de los exones 45 y 53.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes para poder participar en este estudio.
1.Paciente varón con diagnóstico clínico confirmado de DMD y una deleción fuera del marco susceptible de:
¿Omisión del exón 45 (por ejemplo, deleciones de exones como 12 44, 18 44, 44, 46 47, 46 48, 46 49, 46 51, 46 53 o 46 55) O BIEN
¿Omisión del exón 53 (por ejemplo, deleciones de exones como 42 52, 45 52, 47 52, 48 52, 49 52, 50 52, 52 o 54 58)
que esté documentada en un informe genético de un laboratorio acreditado que confirme los resultados de deleción mediante secuenciación o amplificación de sondas dependiente de ligados múltiples.
2.Edad de entre 7 y 13 años, ambos inclusive.
3.Presentar una función pulmonar estable (porcentaje de capacidad vital forzada [%FVC] ¿ 50 % del valor teórico, sin necesidad de ventilación nocturna) que, a criterio del investigador, no sea probable que se descompense durante el transcurso del estudio.
4.Tener intactos los bíceps derecho e izquierdo (el lugar preferido para la biopsia) u otros 2 grupos musculares del brazo.
5.Haber recibido una dosis estable o una dosis equivalente de corticosteroides orales durante un mínimo de 24 semanas antes de la semana 1 y previsión de que la dosis se mantenga constante (excepto si debe modificarse por un cambio de peso) durante todo el estudio. Nota: se permite que los pacientes tomen otros medicamentos (a excepción de otros fármacos de genoterapia o ácido ribonucleico [ARN] antisentido) como inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), bloqueantes adrenérgicos ¿, potasio y coenzima Q, siempre que hayan recibido una dosis estable durante las 12 semanas anteriores a la semana 1 y que se prevea que esa dosis se mantendrá constante durante todo el estudio.
6.Haber alcanzado una distancia media de ¿ 300 a ¿ 450 meteros (sin ayuda) en la PM6M tanto en las visitas de selección como basal (antes de la semana 1). La distancia media de la PM6M en las visitas de selección y basal es el promedio de 2 evaluaciones independientes en 2 días consecutivos en cada visita. La media basal (promedio de los días 1 y 2 del período basal) debe encontrarse dentro del 15 % de la distancia media del período de selección (promedio de los días 1 y 2 del período de selección).
7. Los sujetos sexualmente activos deberán acceder a utilizar anticonceptivos durante todo el estudio y durante los 90 días siguientes a la última dosis. Deberá utilizarse tanto un preservativo masculino como un tipo de anticonceptivo femenino aceptable (por ejemplo, anticonceptivos orales).
8. Los padres o tutores son capaces de entender y cumplir todos los requisitos del estudio.
9. Estar dispuesto a dar su asentimiento informado (si corresponde) y tener padres o tutores que estén dispuestos a proporcionar su consentimiento informado por escrito para que el paciente participe en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Se excluirá de este estudio a los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes.
1. Tratamiento farmacológico (excepto corticosteroides) en las 12 semanas anteriores a la semana 1 que pueda haber afectado a la función o la fuerza muscular. Se permiten hormonas del crecimiento para casos de estatura baja y testosterona para casos de retraso de la pubertad, si un endocrino ha documentado el diagnóstico y la necesidad médica del tratamiento, y si el paciente ha recibido una dosis estable durante al menos 24 semanas anteriores a la semana 1.
2. Tratamiento previo con SMT C1100 (BMN-195) en cualquier momento.
3. Tratamiento previo con PRO045 o PRO053 en las 24 semanas anteriores a la semana 1.
4. Tratamiento previo o actual con otro fármaco en investigación (aparte de deflazacort) en las 12 semanas anteriores a la semana 1.
5. Operación de cirugía mayor en los 3 meses anteriores a la semana 1 o cirugía programada durante el transcurso del estudio, a excepción de la cirugía especificada por el protocolo, si corresponde.
6. Presencia de otra enfermedad genética importante diferente a la DMD (por ejemplo, enanismo).
7. Presencia de otra enfermedad clínicamente significativa, como cardiopatía, neumopatía, hepatopatía, nefropatía, hemopatía, enfermedad inmunitaria o psiquiátrica significativas, o cáncer.
8. Uso de antibióticos aminoglucósidos o estatinas en las 12 semanas anteriores a la semana 1 o previsión de la necesidad de estos fármacos durante el estudio.
9. FEVI < 50 % en el ecocardiograma del período de selección o QTcF ¿ 450 ms conforme al ECG del período de selección o basal.
10. Pérdida ¿ 30 grados de flexión plantar con respecto a la amplitud de movimiento normal en la articulación del tobillo debido a contractura (es decir, pérdida fija de más de 10 grados de flexión plantar con respecto a la posición plantígrada, presumiendo una amplitud normal de dorsiflexión de 20 grados).
11. Enfermedad previa o actual que pueda, a criterio del investigador, afectar de forma adversa a la seguridad del paciente, reducir las probabilidades de completar el tratamiento o afectar a la evaluación de los resultados del estudio. Además, se excluirá del estudio a los pacientes que, según el criterio del investigador, parezcan no ser capaces o no estar dispuestos a cumplir los procedimientos del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Variación de la PM6M, desde el momento basal hasta la semana 96, en el grupo de tratamiento activo combinado en comparación con el grupo del placebo.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿Variación desde el momento basal hasta la semana 48 de la cantidad de expresión de proteína distrofina, determinada mediante electroinmunotransferencia del tejido muscular biopsiado.
¿Variación desde el momento basal hasta la semana 48 de la intensidad de la expresión de distrofina en tejido muscular biopsiado, determinada mediante IHQ.
¿Capacidad para levantarse del suelo sin ayuda (sin apoyo externo) en la semana 96, conforme a una subpuntuación de la NSAA de ¿2¿ (sin modificación) o ¿1¿ (maniobra de Gower).
¿Pérdida de deambulación en la semana 96, definida como la imposibilidad de realizar la PM6M o un resultado de ¿0¿ metros en la PM6M.
¿Variación desde el momento basal hasta la semana 96 en:
- Puntuación total de la NSAA
- %FVC del valor teórico
- Frecuencia de caídas
- FEVI.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio es evaluar el efecto de SRP-4045 y SRP-4053 (grupo de tratamiento activo combinado) en comparación con un placebo sobre la deambulación, la resistencia y la función muscular en la semana 96, determinadas mediante la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M).

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios consisten en la evaluación del efecto de SRP-4045 y SRP-4053 (grupo de tratamiento activo combinado) sobre:
- La expresión de la proteína distrofina en tejido muscular biopsiado, determinada mediante:
¿Inmunoelectrotransferencia (cuantificación)
¿Intensidad de las fibras mediante inmunohistoquímica (IHQ)
- El estado funcional determinado mediante los siguientes factores:
¿Capacidad para levantarse del suelo sin ayuda (sin apoyo externo)
¿Pérdida de la deambulación
¿Evaluación ambulatoria North Star (NSAA)
¿Función muscular respiratoria, medida por el porcentaje teórico de capacidad vital forzada (FVC)
¿Frecuencia de caídas
¿Función cardiaca, determinada por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
- La seguridad y la tolerabilidad de SRP-4045 y SRP-4053.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Screening, Basal, semana 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ¿ Cantidad de expresión de proteína distrofina : basal, semana 48
¿ La intensidad de la expresión de distrofina : basal, semana 48
¿ Capacidad para levantarse del suelo sin ayuda : screening, basal, semana 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96
¿ Pérdida de deambulación : semana 96.

JUSTIFICACION La distrofia muscular de Duchenne (DMD) se produce por una mutación en el gen que codifica la distrofina (una proteína). La distrofina es la encargada de proteger los músculos del estrés y del daño producidos durante el ejercicio. Si una persona padece DMD, su cuerpo no es capaz de producir suficiente cantidad de distrofina funcional para proteger sus músculos.

Algunos pacientes con DMD carecen de ciertas partes o ¿exones¿ del gen de la distrofina, de modo que su cuerpo no puede producir la proteína distrofina de extensión completa. En los pacientes con mutaciones de deleción, la ¿omisión¿ de la parte faltante podría ayudar a que su cuerpo produjera una forma acortada, aunque todavía funcional, de la proteína distrofina. SRP-4045 y SRP-4053 se han diseñado para omitir el exón 45 y el exón 53, respectivamente. Este estudio de investigación evaluará los efectos de dichos fármacos en la función muscular de los pacientes con DMD que presentan deleciones que podrían tratarse por omisión del exón 45 o 53.

Se prevé que la participación de los pacientes en el estudio sea de aproximadamente 204 semanas.

Se aleatorizará a los pacientes idóneos a recibir una perfusión intravenosa de SRP-4045 o placebo o SRP 4053 a una dosis de 30 mg/kg una vez a la semana durante un máximo de 96 semanas. Los pacientes tendrán 2 posibilidades entre 3 de recibir el fármaco del estudio y 1 posibilidad entre 3 de recibir el placebo durante la fase doble ciego y controlada con placebo del estudio. Todos los pacientes que hayan finalizado la fase controlada con placebo del estudio podrán participar en la fase de tratamiento de extensión abierta del estudio durante otras 96 semanas.

Los pacientes que participan en el estudio seguirán recibiendo el tratamiento habitual para la DMD, incluidos los corticoesteroides u otros medicamentos que sean necesarios para tratar ciertos aspectos de su enfermedad como, por ejemplo, la miocardiopatía y la osteopenia/osteoporosis. Por tanto, los pacientes no abandonarán el tratamiento establecido para su enfermedad para recibir el tratamiento en fase de investigación o el placebo de este estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 99.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 11/05/2017. FECHA DICTAMEN 02/05/2017. FECHA INICIO PREVISTA 15/05/2017. FECHA INICIO REAL 19/06/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/10/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Sarepta Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 215 First Street MA 02142 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Voisin Consulting - Clinical Trial Operations. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Sarepta Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 19/06/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neurologia. FECHA ACTIVACIÓN 10/10/2017.

CENTRO 3: Hospital de Sant Joan de Déu

NOMBRE CENTRO Hospital de Sant Joan de Déu. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neurologia Pediátrica. FECHA ACTIVACIÓN 12/08/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not yet available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO SRP-4045. CÓDIGO SRP-4045. DETALLE 192 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet available. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Not yet available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO SRP-4053. CÓDIGO SRP-4053. DETALLE 192 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet available. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.