Un estudio comparativo de LMTM y placebo en pacientes con demencia frontotemporal, variante conductual.

Fecha: 2014-05. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2011-005529-34.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio comparativo de LMTM y placebo en pacientes con demencia frontotemporal, variante conductual.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de grupos paralelos y de 12 meses de duración, sobre la seguridad y la eficacia de bis(hidrometanosulfonato) de leuco-metiltioninio en sujetos con demencia frontotemporal, variante conductual (DFTvc).

INDICACIÓN PÚBLICA demencia frontotemporal.

INDICACIÓN CIENTÍFICA demencia frontotemporal, variante conductual (DFTvc).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Diagnóstico de DFTvc probable según los Criterios de consenso internacional para la DFTvc (Rascovsky et al., 2007; sección 24.1)
2.Puntuación de atrofia frontotemporal igual o superior a 2, según una valoración centralizada, entendida como el máximo de los lóbulos frontales o temporales anteriores derechos o izquierdos (Kipps et al., 2007) en una RM cerebral de calidad suficiente obtenida en la selección o en un plazo de hasta 42 días antes del momento basal, con independencia de los signos estructurales o funcionales ya existentes en pruebas de diagnóstico por imagen que respalden el diagnóstico de DFTvc
3.Escala MMSE ? 20 la visita de selección
4.Edad <80 años en la visita de selección
5.Puntuación de la escala de isquemia de Hachinski modificada ? 4 en la visita de selección
6.Las mujeres deben cumplir una de las siguientes condiciones:
- Esterilizadas quirúrgicamente (histerectomía, salpingectomía/ooforectomía bilateral) como mínimo 6 meses antes
- Sometidas a ligadura/oclusión de trompas bilateral como mínimo 6 meses antes
- En posmenopausia desde hace por lo menos un año
- Que utilicen un método anticonceptivo adecuado (un método de barrera [por ejemplo, preservativo, diafragma o capuchón cervical] con espermicida en espuma, gel, película, crema u óvulo vaginal; sistema o dispositivo intrauterino [DIU], o anticonceptivos hormonales orales o inyectables o implantados de acción prolongada desde por lo menos 3 meses antes del momento basal; o pareja vasectomizada [con la documentación adecuada de ausencia de espermatozoides en el semen después de la vasectomía]), o abstinencia completa (siempre que se corresponda con el estilo de vida preferido y habitual de la sujeto; las sujetoslas pacientes deben ser capaces de utilizar métodos anticonceptivos adecuados y estar de acuerdo en mantenerlos durante toda su participación en el estudio
O BIEN
En Italia, las pacientes deben comprometerse a evitar el embarazo durante por lo menos 3 meses antes del momento basal y a lo largo de su participación en el estudio
7.El sujeto (y/o, en caso de una merma de la capacidad para tomar decisiones, uno o varios representantes legales en conformidad con la legislación nacional) sabe y puede leer, entender y otorgar su consentimiento informado por escrito en el idioma establecido en el centro de estudio
8.Tiene uno o más cuidadores adultos identificados que cumplen los criterios siguientes:
- Vive con el sujeto o ve al sujeto un promedio de ? 2 horas/día ? 3 días/semana, o en opinión del investigador el grado de contacto es suficiente para permitir una evaluación significativa de los cambios de la conducta y el desempeño funcional del sujeto a lo largo del tiempo y ofrecer información sobre la seguridad y la tolerabilidad
- Está dispuesto a otorgar su consentimiento informado por escrito para su propia participación
- Sabe y puede leer, entiende y habla el idioma correspondiente al centro de estudio
- Está de acuerdo en acompañar al sujeto en todas las visitas del estudio
- Puede verificar el cumplimiento diario del medicamento del estudio
9.Si está tomando actualmente un inhibidor de la acetilcolinesterasa (IAChE, por ejemplo, donepezilo, galantamina o rivastigmina) y/o memantina, en el momento de la selección:
- El sujeto debe haber estado tomando dichos medicamentos durante ? 3 meses
- La pauta posológica y la forma farmacéutica actuales deben encontrarse dentro del intervalo de dosis autorizado localmente y deben haberse mantenido estables durante ? 6 semanas
- Debe estar previsto que la pauta posológica vaya a permanecer estable durante toda la participación en el estudio
También se podrá incluir a sujetos que no reciban tratamiento con un IAChE o con memantina (durante ? 6 semanas antes de la selección) si no está previsto iniciar un IAChE o memantina durante el tiempo de participación del sujeto en este estudio
10.Puede cumplir los procedimientos del estudio a juicio del investigador.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Trastorno importante del SNC distinto de la DFTvc
2.Otra patología intracraneal importante observada mediante RM cerebral que llevaría a un diagnóstico distinto del de DFTvc probable o que le supone al sujeto un riesgo de anomalías amiloides en los estudios por imagen (conocidas por sus siglas en inglés, ARIA, Amyloid Related Imaging Abnormalities)
3.Biomarcadores que demuestran una enfermedad de Alzheimer subyacente como causa de la demencia
4.Trastornos del lenguaje expresivo tan intensos que no permiten realizar al sujeto los exámenes basales
5.Cumple los criterios de investigación (El Escorial) de esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de la motoneurona (sección 24.2); se permite la presencia de signos a la exploración de enfermedad de la motoneurona leve si, a juicio del investigador, no es de esperar que obstaculicen la realización del estudio por el sujeto; unos síntomas bulbares marcados, indicativos de alto riesgo de afectación respiratoria, serían motivo de exclusión
6.Cumple los criterios diagnósticos de DFTvc probable pero presenta una mutación productora de patología no-tau, no-TDP-43 (por ejemplo, FUS CHMP2B) demostrada
7.Signos clínicos o antecedentes de cualquiera de los trastornos siguientes en el periodo especificado:
? Accidente cerebrovascular (2 años)
? Accidente isquémico transitorio (6 meses)
? Traumatismo craneoencefálico importante acompañado de pérdida del conocimiento, fractura craneal o deterioro cognitivo persistente (2 años)
? Pérdida del conocimiento no explicada o recurrente de ?15 minutos de duración (2 años)
8.Epilepsia (una única crisis con anterioridad se considera aceptable)
9.Trastorno conductual del sueño REM
10.Ha cumplido los criterios de cualquiera de los siguientes trastornos (en el periodo especificado) según el DSM IV-TR (y no se ha modificado el diagnóstico posteriormente):
? Trastorno depresivo mayor (actual)
? Esquizofrenia (a lo largo de toda la vida)
? Otros trastornos psicóticos, trastorno bipolar (en los últimos 5 años) o trastornos relacionados con el consumo de sustancias (en los 2 años anteriores)
11.Implantes metálicos en la cabeza (excepto implantes dentales), marcapasos, implantes cocleares o cualquier otro objeto no extraíble que constituya una contraindicación al estudio por RM; se permitirá el uso de prótesis, clips, endoprótesis o cualquier otro dispositivo que haya demostrado ser compatible con la RM
12.Reside en un hospital o un centro de cuidados continuos para dependencia moderada o alta (se permite la residencia en centros tutelados de bajo nivel de cuidados en los que haya suficiente autonomía para permitir una evaluación válida de las actividades en relación con la conducta y el funcionamiento general, siempre y cuando no sea forzado por orden judicial o administrativa)
13.Antecedentes de dificultades para la deglución (nota: el medicamento del estudio debe tragarse entero, SIN romper, aplastar, masticar ni disolver en líquido antes de ingerirlo)
14.Embarazo o lactancia
15.Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
16.Antecedentes de alteración hemática importante o presencia de una alteración aguda o crónica de importancia clínica
17.Valor anómalo de la bioquímica sérica en la selección que el investigador considere clínicamente importante (es decir, se considera que puede aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación y que, a juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inadecuado para entrar en este estudio). Además, se debe excluir a los sujetos con cualquiera de las siguientes alteraciones:
-Aclaramiento de creatinina <50 ml/min en la visita de selección
-Tirotropina (TSH) por encima del intervalo normal del laboratorio
18.Enfermedad cardiovascular o resultados anómalos clínicamente importantes (en opinión del investigador)
19.Signos o síntomas pasados o actuales de insuficiencia respiratoria (por ejemplo, producida por enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma bronquial, fibrosis pulmonar u otra enfermedad)
20.Enfermedades concurrentes agudas o crónicas clínicamente importantes (en opinión del investigador) y/o cualquier otra enfermedad inestable o importante distinta de la DFTvc
21.Diagnóstico de cáncer en los 2 años anteriores a la visita basal (distinto de carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular o cáncer de próstata en estadio 1) salvo que el tratamiento haya logrado la ausencia total de enfermedad durante al menos 2 años
22.Antecedentes de intolerancia o hipersensibilidad a medicamentos con MT, colorantes orgánicos similares o cualquiera de los excipientes
23.Tratamiento concomitante o en los 3 meses anteriores al momento basal con cualquiera de los siguientes medicamentos (salvo que se señale otro criterio; véase la sección 4.7.4)
24.Participación actual o anterior en un ensayo clínico.

VARIABLES PRINCIPALES Objetivos primarios de eficacia:

Cambio respecto al valor basal en la Semana 52 de la Escala ACE-R

Escala ADCS-CGIC modificada ? con valoración independiente en la Semana 52.

VARIABLES SECUNDARIAS Los objetivos secundarios son el cambio desde la visita basal a la semana 52 para los siguientes parámetros:
FRS
FAQ
UPDRS Partes II y III

Se han preestablecido varios análisis exploratorios (aunque podrían realizarse los análisis adicionales que se precisen a posteriori):
? Cambio entre el momento basal y la semana 52 en la escala ACE-III
? Efecto temprano sobre la escala ADCS-CGIC modificada (tras 8 semanas de tratamiento)
? Efecto sobre la escala MMSE en la semana 52
? Cambio del volumen cerebral total según su evaluación mediante RM cerebral
? Efecto del LMTM en sujetos con mutaciones genéticas asociadas a la DFTvc conocidas (en los sujetos que otorguen su consentimiento informado, personalmente o por un representante legal).

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la eficacia del LMTM evaluada mediante el cambio respecto al valor basal de:
-Escala ACE-R (Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised)
-Escala ADCS-CGIC modificada (Modified Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinical Global Impression of Change) - con valoración independiente.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del LMTM
Evaluar el efecto del LMTM determinado mediante las siguientes escalas de intensidad de la enfermedad, cuidados personales y afectación motora:
-Escala FRS (Frontotemporal Dementia Rating Scale)
-Escala FAQ (Functional Activities Questionnaire)
-Partes II y III de la escala UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La eficacia será evaluada en la visita basal y después de 4 meses (16 semanas), 8 meses (32 semanas) y 12 meses (52 semanas).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se realizarán evaluaciones de la seguridad durante la selección con objeto de valorar la elegibilidad del sujeto para su inclusión en el estudio. A los sujetos incluidos se les realizarán evaluaciones de la seguridad en el momento basal (antes y después de la dosis durante el periodo de observación de 4 horas), 4, 8, 16, 24, 32, 42 y 52 semanas después del momento basal y aproximadamente 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio (si procede). Se obtendrán muestras de sangre en el momento basal y, en la medida de lo posible, en todas las visitas posteriores durante el tratamiento hasta la semana 52, para el análisis de farmacocinética poblacional de las concentraciones de MT. Se obtendrá una sola muestra de sangre para genotipificación.

JUSTIFICACION Los datos preclínicos y clínicos respaldan continuar el estudio de LMTM en sujetos con DFTvc. Se diagnosticará a los sujetos con los criterios revisados por el Consorcio Internacional de evaluación de los criterios de DFTvc (International bvFTD Criteria Consortium, FTDC, dirigido por Dr. Rascovsk, del UCSF Memory and Aging Center Rascovsky et al., 2007). Estos criterios se han desarrollado con la experiencia acumulada mediante de criterios establecidos que han servido de referencia durante más de una década, a saber, los publicados por Neary y colaboradores (Neary et al., 1998). En un proceso de validación, los criterios revisados han demostrado una sensibilidad superior y la especificidad necesaria para diferenciarla de otras demencias (Rascovsky et al., 2011).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 180.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 07/05/2014. FECHA DICTAMEN 30/07/2015. FECHA INICIO PREVISTA 15/02/2014. FECHA INICIO REAL 27/10/2014. FECHA FIN ESPAÑA 01/02/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR TauRx Therapeutics Ltd. DOMICILIO PROMOTOR 51 Ayer Rajah Crescent, #07-01/02 139948 Singapore. PERSONA DE CONTACTO TauRx Therapeutics Ltd - Information Desk. TELÉFONO +44 1224 555191. FINANCIADOR TauRx Therapeutics Ltd. PAIS Singapur.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CEUTA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CEUTA. LOCALIDAD CENTRO CEUTA. PROVINCIA CEUTA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CEUTA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neurology.

CENTRO 2: Fundacion ACE

NOMBRE CENTRO Fundacion ACE. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Nuerologia.

CENTRO 3: CLÍNICA MONTECANAL, SL

NOMBRE CENTRO CLÍNICA MONTECANAL, SL. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate). CÓDIGO LMTM/TRx0237. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.