Un estudio combinado de fase I/II: En la fase I los pacientes con tumores sólidos avanzados reciben diferentes dosis del nuevo medicamento en investigación USL311 solo o en combinación con Lomustina (CCNU). En la subsiguente fase II los pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) recidivante/recurrente reciben dosis fijas de USL311 solo o en combinación con Lomustina.

Fecha: 2016-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004214-14.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio combinado de fase I/II: En la fase I los pacientes con tumores sólidos avanzados reciben diferentes dosis del nuevo medicamento en investigación USL311 solo o en combinación con Lomustina (CCNU). En la subsiguente fase II los pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) recidivante/recurrente reciben dosis fijas de USL311 solo o en combinación con Lomustina.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Fase I/II con escala de dosis de USL311 en monoterapia y en combinación con lomustina (CCNU) en sujetos con tumores sólidos avanzados, con cohortes posteriores fase II, en monoterapia y en combinación, en sujetos con glioblastoma multiforme (GBM) recidivante/recurrente.

INDICACIÓN PÚBLICA Forma avanzada de cáncer o un tipo específico de cáncer en el cerebro.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores sólidos avanzados/ glioblastoma multiforme (GBM) recidivante/recurrente.

CRITERIOS INCLUSIÓN Fase(F)1 escala de dosis y F2 ampliación de dosis:
1.Otorgar el consentimiento informado firmado y fechado antes de cualquier procedimiento de selección específico del estudio
2.¿18 años
3.Puntuación KPS¿70
4.Función de la médula ósea y renal/hepática adecuada en visita de selección, definida como: a.Recuento absoluto de neutrófilos ¿1500/mm3 sin factores estimulantes de colonias de granulocitos en los 7días anteriores a la evaluación de laboratorio/b.Recuento de plaquetas¿100 000/mm3, sin transfusiones en los 7días anteriores a la evaluación de laboratorio/ c.Hgb¿9 g/dl, sin transfusiones en los 7días anteriores a la evaluación de laboratorio / d.ASAT o ALAT¿3 veces el LSN/ e.Bilirrubina sérica total ¿1,5 veces el LSN, excepto en el caso de sujetos con síndrome de Gilbert conocido:¿3 veces el LSN/ f.Creatinina sérica¿1,5veces el LSN con un aclaramiento de creatinina estimado ¿60mL/min (calculada con la ecuación de Cockcroft-Gault), o aclaramiento de creatinina corregido conforme al ASC¿60mL/min/1,73m2 (determinado a partir de orina recogida en 24h)/ g.TPPa/TTP y TP¿1,5veces el LSN/ h.Niveles basales de K,Na,Ca(corregido para albúmina)y Mg dentro de los rangos de normalidad, o por encima del LSN si no son clínicamente significativos. Los niveles basales de K,Na,Ca(corregido para albúmina) y Mg por debajo del límite inferior de la normalidad se deben corregir dentro del rango de normalidad, o por encima del LSN si clínicamente significativos, utilizando suplementos antes de comenzar los fármacos del estudio.
5.Periodo libre de enfermedad >2años con respecto a otras neoplasias malignas previas, excluye carcinoma basocelular, carcinoma cutáneo de células escamosas o carcinoma in situ del cuello uterino tratados de forma curativa. Se podrá incluir también a sujetos con cáncer de próstata en estadio1 que no requieren tratamiento.
6.Las mujeres con capacidad de gestación deben tener resultados negativos en 2 pruebas de embarazo, la 1ª durante la selección y la 2ª en las 24h anteriores a la 1ª administración de los fármacos del estudio y deben aceptar utilizar anticonceptivos altamente eficaces aprobados por el médico desde la selección hasta 90 días después de la última administración del medicamento del estudio. Los hombres deben ser quirúrgicamente estériles o deben aceptar utilizar anticonceptivos altamente eficaces aprobados por el médico desde la selección hasta 90 días después de la última administración del medicamento del estudio (todos los sujetos [hombres y mujeres] deben utilizar un método anticonceptivo de barrera al mantener relaciones sexuales, independientemente de los otros métodos).
a.Se considera que las mujeres no tienen capacidad de gestación si cumple cualquier de los criterios: ¿Posmenopáusica con >1año desde la última menstruación y:
Si<65 años, un valor de FSH>40 mUI/mL
Si¿65 años y no recibe THS, un valor de FSH>30 mUI/mL
Si¿65 años y recibe THS, el requisito de FSH no procede. Las mujeres posmenopáusicas que reciben THS pueden participar si llevan al menos 6 meses en tratamiento estable antes de la administración de los fármacos del estudio
¿Documentación médica por escrito de haberse sometido a la esterilización (p.ej. histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral).Nota:Ligadura de trompas no se considera 1 forma de esterilización permanente
7.Ser capaz y querer cumplir con el calendario de visitas y los procedimientos del estudio
8.Ser capaz de tomar medicación oral
9.Disponer de tejido tumoral de archivo y querer y ser capaz de otorgar el consentimiento para el acceso a este tejido para el estudio
10.Si hay sujetos con crisis convulsivas, deben estar adecuadamente controlados con un régimen estable de antiepilépticos
Solo Fase 1, escala de dosis en sujetos con tumores sólidos avanzados:
11.Diagnóstico documentado histológico o citológicamente del tumor sólido para el que no hay ningún tratamiento reconocido según la PCH. 12.Enfermedad metastásica o localmente avanzada, no resecable e inoperable. 13.Los sujetos deben tener enfermedad evaluable o medible. 14.Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas (extirpadas quirúrgicamente o irradiadas) y estables son elegibles siempre que se hayan recuperado de forma adecuada del tratamiento y el tratamiento se realizara ¿28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio y el resultado basal de la TC cerebral con contraste o la RM realizadas en los 14días anteriores a comenzar el tratamiento del estudio sea negativo en cuanto a metástasis cerebrales nuevas.
Solo Fase 2, ampliación de dosis en sujetos con GBM recidivante/recurrente:
15.Diagnóstico de GBM histológicamente confirmado. 16.Los sujetos deben tener una recidiva documentada tras el tratamiento de 1ªlínea. 17.Tratamiento de 1ªlínea previo debe haber incluido radiación y temozolomida. 18.Sujeto idóneo para re-resección quirúrgica, a discreción del investigador, como parte de la asistencia clínica. 19.Máx.1 resección previa.Nota:Biopsia no cuenta.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios para la fase I de escala de dosis y la fase II de ampliación de dosis:
1. Sujetos que han recibido recientemente tratamientos antineoplásicos sistémicos, tratamiento con un dispositivo de intervención y/o radioterapia en los 14 días anteriores a la primera dosis de los fármaco(s) del estudio o que no se hayan recuperado (hasta un grado ¿1) de todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con los tratamientos previos
2. Sujetos que se han sometido a una cirugía mayor (no incluye la cirugía de re-resección requerida para la fase II) en los 28 días anteriores a la primera dosis de los fármaco(s) del estudio, o una cirugía menor en los 14 días anteriores a la primera dosis de los fármaco(s) del estudio
3. Administración de cualquier inductor potente del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) incluidos, entre otros, los siguientes fármacos: carbamazepina, etotoína, mefenitoína, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampina y hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con los fármaco(s) del estudio
4. Administración de cualquier inhibidor potente del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) incluidos, entre otros, los siguientes fármacos: amprenavir, ataznavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, nefazodona, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina y voriconazol en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con los fármaco(s) del estudio
5. Administración de cualquier medicamento con riesgo moderado o alto de prolongar el intervalo QTc o causar taquicardia ventricular en entorchado (ver el Anexo 3) en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con los fármaco(s)del estudio
6. Sujetos que han recibido tratamiento con un medicamento en investigación o un dispositivo de intervención en los 21 días anteriores a la primera dosis de los fármaco(s) del estudio
7. Sujetos que han recibido factores de crecimiento o transfusiones, o que han recibido factores de crecimiento o en los 14 días anteriores a la primera dosis de los fármaco(s) del estudio
8. Antecedentes de enfermedad cardiaca significativa. Se incluyen las siguientes enfermedades cardiacas significativas:
a. Bloqueo cardiaco de segundo/tercer grado
b. Enfermedad cardiaca isquémica significativa (p. ej., infarto de miocardio, angina instable, angina de grado 3 o 4 [Sociedad Cardiovascular Canadiense], hospitalización por enfermedad cardiaca isquémica) en los 2 años anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio
c. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo; intervalo QT medio corregido según Fridericia (QTcF) >450 mseg en al menos dos ECG distintos antes de comenzar el estudio
d. Hipertensión mal controlada a opinión del investigador
e. Insuficiencia cardiaca congestiva de clase II o peor según la New York Heart Association (NYHA) (ligera limitación de la actividad física; cómodo en reposo, pero la actividad física normal ocasiona fatiga, palpitaciones o disnea)
9. Episodio de estado epiléptico en el año anterior a la primera dosis de los fármaco(s) del estudio
10. Embarazo o en periodo de lactancia
11. Cualquier otra co-mórbilidad significativa que en opinión del investigador pueda afectar a la participación o cooperación en el estudio
Criterios únicamente para la fase I, escala de dosis en sujetos con tumores sólidos avanzados
12. Sujetos con linfoma como neoplasia primaria
Criterios únicamente para la fase II, ampliación de dosis en sujetos con GBM recidivante/recurrente:
13. Sujetos incapaces o que no quieren otorgar el consentimiento para proporcionar el tejido reseccionado tras la cirugía
14. Tratamiento previo con plerixafor u otro inhibidor de CXCR4
15. Tratamiento previo con bevacizumab
16. Tratamiento previo con lomustina y/o carmustina.

VARIABLES PRINCIPALES La variable de eficacia SLP-6m será determinada en todos los sujetos con tumores sólidos utilizando los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 y en sujetos con tumores cerebrales primarios (por ej., GBM) utilizando los criterios RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology)
Las variables de seguridad de interés son la incidencia de acontecimientos adversos surgidos del tratamiento (AAST), incluidas las TLD y los AA graves (AAG); cambio en los análisis de laboratorio clínicos (evaluaciones de bioquímica sérica, hematología y coagulación); cambio en las constantes vitales; cambio en los ECG, incluida la telemetría cardiaca continua; cambio en la exploración física; cambio en la exploración neurológica; cambio en el uso de medicamentos concomitantes; cambio en los niveles de BMP (parte 1 y parte 2).

VARIABLES SECUNDARIAS Variables farmacocinéticas (protocolo sección 8.5) y procedimientos exploratorios (protocolo sección 8.7).

OBJETIVO PRINCIPAL Fase I escala de dosis: Determinar la DMT y DRFII de USL311 en monoterapia en sujetos con tumores sólidos avanzados para los que no hay ningún tratamiento reconocido según la práctica clínica habitual (PCH) o han fracasado o no toleran el tratamiento según la PCH (parte1)/Determinar la DMT y DRFII de USL311 en combinación con lomustina en sujetos con tumores sólidos avanzados para los que no hay ningún tratamiento reconocido según la PCH o han fracasado o no toleran el tratamiento según la PCH (parte2)
Fase II ampliación de dosis: Determinar el % de SLP-6m con USL311 en monoterapia en sujetos con GBM recidivante/recurrente que recibieron previamente tratamiento según la PCH como 1ª línea de tratamiento y que son candidatos para re-resección (parte3)/ Determinar el % de SLP-6m con USL311 en combinación con lomustina en sujetos con GBM recidivante/recurrente que recibieron previamente tratamiento según la PCH como 1ª línea de tratamiento y que son candidatos para re-resección (parte4).

OBJETIVO SECUNDARIO Parte 1 y 2 (Fase I Escalado de dosis en pacientes con tumores avanzados sólidos):
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de USL311 en monoterapia y en combinación con lomustina
¿ Determinar los parámetros de eficacia preliminares de USL311 en monoterapia y en combinación con lomustina
¿ Determinar el perfil farmacocinético (FC) de USL311 en plasma y sangre entera y de lomustina en plasma (antes de la administración y con la administración concomitante de USL311)
¿ Evaluar el potencial de interacciones fármacos entre USL311 y lomustina

Parte 3 y 4 (fase II de ampliación de dosis en pacientes con GBM recidivante/recurrente:
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de USL311 en monoterapia y en combinación con lomustina
¿ Evaluar TRO%, SLP, TCE y SG con USL311 en monoterapia y en combinación con lomustina
¿ Determinar el perfil FC de USL311 en plasma y sangre entera y de lomustina en plasma.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Para los escáneres RECIST o RANO son requeridos pt 1. Selección, fin del ciclo 2, cada 6 semanas y al final del tratamiento. Pt 2. Escáneres requeridos en la selección, fin del ciclo 1, cada 6 semanas y al final del tratamiento. Para fase 2 parte 3 y 4 se hará RANO en selección, cirugía, cada 6 semanas y a los 6 meses. Se registrarán todos los AA desde el momento de firmar el consentimiento informado. ECG se recogerán de acuerdo al esquema de acontecimientos tablas 1-12 descritas en el protocolo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Según la sección del protocolo: esquema de visitas y procedimientos.

JUSTIFICACION Estudio clínico multifase, en varias partes para evaluar USL311 en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados o con glioblastoma multiforme recidivante/recurrente.

La primera parte del ensayo determinará la dosis máxima tolerada de USL311 por sí sola (USL311 administrado en monoterapia) y más adelante en combinación con lomustina en pacientes con tumores sólidos avanzados para los que no se ha reconocido un tratamiento de referencia o en los cuales ha fracasado el tratamiento de referencia o son intolerantes al mismo. El fármaco del estudio, USL311, se administrará una vez por semana en ciclos de 21 días cuando se utiliza por sí solo o una vez por semana en ciclos de 42 días cuando se administra con lomustina (que se administra una vez cada 6 semanas).

En la segunda parte del ensayo, los pacientes con glioblastoma multiforme recidivante/recurrente (un tipo de cáncer que se origina en el cerebro) recibirán USL311, bien en monoterapia o bien en combinación con lomustina, en dosis seleccionadas en función del perfil de seguridad y tolerabilidad desde la primera parte del ensayo. Se evaluará a estos pacientes, que habrán recibido previamente el tratamiento de referencia y son candidatos a una resección quirúrgica tumoral adicional, para determinar su respuesta al tratamiento, definida como el porcentaje de pacientes sin progresión de la enfermedad durante 6 meses mientras reciben un tratamiento basado en USL311.

Este ensayo clínico es la primera experiencia con la administración de USL311 en humanos; por tanto, no se ha notificado experiencia previa en seres humanos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 16/01/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 13/10/2016. FECHA DICTAMEN 20/09/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/09/2016. FECHA INICIO REAL 11/01/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Upsher-Smith Laboratories, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 6701 Evenstad Drive MN 55369 Maple Grove. PERSONA DE CONTACTO Upsher-Smith Laboratories, Inc. - Lindy L. Bancke. TELÉFONO +1 763 315 2193. FINANCIADOR Upsher-Smith Laboratories, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: USL311

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO USL311. CÓDIGO USL311. DETALLE Part 1: D1, 8, and 15 of a 21-day cycle
Part 2: 1st cycle: D8, 15, 22, 29, 36, 43 of a 49-day cycle, further cycles: D1, 8, 15, 22, 29, 36 of a 42 day cycle
Part 3: D1, 8, 15 of a 21 day cycle
Part 4: D1, 8, 15, 22, 29, 36 of a 42 day cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS USL311. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Lomustine

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Lomustine. NOMBRE CIENTÍFICO GLEOSTINE. DETALLE Lomustine used in part 2 and 4; 1 application per cycle until disease progression, unacceptable toxicity, no longer
deriving clinical benefit (in the opinion of the Investigator), or other withdrawal criteria are met. PRINCIPIOS ACTIVOS Lomustine. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.