"Estudio de fase II randomizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de avacopán (CCX168) en pacientes con glomerulopatía C3".

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001821-42.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de CCX168 (Avacopan), un nuevo fármaco para el tratamiento de un grupo de afecciones relacionadas que causan el mal funcionamiento de los riñones, llamada glomerulopatía C3.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO "Estudio de fase II randomizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de avacopán (CCX168) en pacientes con glomerulopatía C3".

INDICACIÓN PÚBLICA Glomerulopatía C3, un grupo de afecciones relacionadas que causan mal funcionamiento de los riñones.

INDICACIÓN CIENTÍFICA La GC3 se caracteriza por signos de activación alternativa del complemento basada en el depósito de C3 en los glomérulos. Hay dos formas de la enfermedad: enfermedad por depósitos densos (EDD, anteriormente llamada glomerulonefritis membranoproliferativa [GNMP] de tipo II) y glomerulonefritis C3 (GNC3, anteriormente denominada GNMP idiopática).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.GC3 (bien EDD o GNC3) confirmada mediante biopsia, con o sin trasplante renal, y con las siguientes observaciones en la biopsia renal realizada en las 12 semanas previas al screening o durante el screening:
a. tinción de ¿ 2 niveles de magnitud del C3 mayor que cualquier combinación de IgG, IgM, IgA, cadenas ligeras kappa y lambda, y C1q, mediante inmunohistoquímica; y
b. signos de glomerulonefritis proliferativa (hipercelularidad mesangial de más de 3 células mesangiales por área mesangial o hipercelularidad endocapilar definida como un aumento del número de células dentro de las luces de los capilares glomerulares, que causan un estrechamiento luminal) basados en microscopia óptica; y
c.confirmación de depósitos electrodensos en los glomérulos mediante microscopia electrónica correspondiente a la positividad para C3 en la inmunofluorescencia;
2. Niveles plasmáticos de C5b-9 soluble > 244 ng/ml, el límite superior del intervalo de referencia del laboratorio central;
3. Varones o mujeres, con una edad mínima de 18 años; cuando sea aprobado, se podrán incluir adolescentes (de 12 a 17 años); las mujeres con capacidad de procrear (es decir, las que hayan alcanzado la menarquía y que no sean estériles ni posmenopáusicas de forma permanente, entendiéndose por «posmenopáusicas» que lleven un mínimo de 12 meses sin menstruar, sin que exista para ello una causa médica alternativa) podrán participar si utilizan métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio y, como mínimo, los 3 meses posteriores a su finalización; los pacientes varones con parejas que puedan quedarse embarazadas podrán participar en el estudio si les han hecho una vasectomía como mínimo 6 meses antes de la randomización o si utilizan métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio y, como mínimo, los 3 meses posteriores a la finalización del estudio. Se consideran métodos anticonceptivos aceptables aquellos con una tasa de fracaso inferior al 1 % anual (anticonceptivos hormonales combinados de estrógenos y gestágenos [orales, intravaginales o transdérmicos] o solo gestagénicos [orales, inyectables o implantables], dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas, oclusión tubárica bilateral, vasectomía de la pareja o abstinencia sexual real, es decir, en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido del sujeto);
4. Querer y poder dar el consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del protocolo del estudio; para los pacientes de 12 a 17 años, debe obtenerse el asentimiento por escrito y también debe obtenerse el consentimiento informado por escrito debe obtenerse del tutor legal conforme a las leyes y reglamentos regionales; y
5. Estar en buen estado, según el investigador, para participar en el estudio, según la historia médica, la exploración física y las evaluaciones de los análisis clínicos. Podrán participar en el estudio los sujetos con valores en los análisis clínicos que estén fuera de los límites normales (salvo los especificados en los criterios de exclusión) o con otras anomalías clínicas que el investigador consideren que no tienen significación clínica.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Embarazo o lactancia;
2. La fibrosis tubulointersticial para estar basada en más de un 50 % en la evaluación habitual usando tinción tricrómica de la biopsia renal;
3. Uso de eculizumab u otro anticuerpos anti-C5 en las 26 semanas previas a la administración;
4. Enfermedad secundaria del C3, p. ej., enfermedad asociada a infección, o asociada a otra enfermedad sistémica o autoinmunitaria; presencia de un componente monoclonal en un ensayo de inmunofijación o de electrofóresis de proteínas en suero u orina;
5. Sujeto actualmente en diálisis o que probablemente necesitará diálisis en un plazo de 7 días después del screening;
6. Antecedentes o presencia de cualquier forma de cáncer en los 5 años previos al screening, con la excepción de carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular extirpado, o carcinoma localizado como carcinoma de cuello uterino o de mama preinvasor que se haya extirpado o resecado por completo y no haya signos de recidiva locorregional ni de metástasis;
7. Positividad en las pruebas de detección del VHB, VHC o VIH, indicativa de infección aguda o crónica;
8. Signos de tuberculosis según la prueba de liberación de interferón ¿ (IGRA), la prueba de intradermorreacción de Mantoux (con derivado proteínico purificado, DPP) o una radiografía de tórax realizadas en el screening o en las 6 semanas anteriores;
9.Infección activa no controlada;
10.Número de leucocitos menor de 3500/¿l o recuento de neutrófilos inferior a 1500/¿l o número de linfocitos menor de 500/¿l antes del inicio de la administración;
11.Signos de hepatopatía: AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina > 3 veces el límite superior de la normalidad antes del inicio de la administración;
12.En tratamiento actualmente con un inductor potente de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina o hipérico (hierba de San Juan);
13.Hipersensibilidad conocida al avacopán o los componentes inactivos de las cápsulas del avacopán (incluidos gelatina, polietilenglicol o Cremophor) o imposibilidad de tragar las cápsulas;
14.Participación en otro ensayo clínico con un producto en fase de investigación en el plazo de 30 días antes del screening, o cinco semividas después de haber recibido la última dosis; y
15.Antecedentes o presencia de cualquier enfermedad o circunstancia médica que, en opinión del investigador, pueda poner al sujeto en una situación de riesgo inaceptable si participa en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración es la variación porcentual desde el periodo basal hasta la semana 26 en el índice histológico de la GC3 para la actividad de la enfermedad.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración de la eficacia incluyen:
1.El porcentaje de sujetos que tengan una respuesta histológica, definida como una disminución (mejoría) en el índice histológico de la GC3 para la actividad de al menos el 35 % desde el periodo basal hasta la semana 26;
2.La variación porcentual respecto al periodo basal en el índice histológico de la GC3 para la cronicidad de la enfermedad durante el periodo de tratamiento de 26 semanas controlado con placebo;
3.La variación y la variación porcentual respecto al periodo basal en la FGe durante el periodo de tratamiento de 26 semanas controlado con placebo;
4.La variación porcentual respecto al periodo basal en el CPCO durante el periodo de tratamiento de 26 semanas controlado con placebo;
5.La variación porcentual respecto al periodo basal en el cociente MCP-1:creatinina en orina durante el periodo de tratamiento de 26 semanas controlado con placebo;
6.La variación respecto al periodo basal en los cuestionarios EQ-5D-5L (escala visual analógica e índice) y SF-36 v2 (puntuaciones de los dominios y componentes) durante el periodo de tratamiento de 26 semanas controlado con placebo.
Los criterios de valoración de la seguridad incluyen:
1.Incidencia en los sujetos de acontecimientos adversos graves aparecidos durante el tratamiento, acontecimientos adversos y retiradas ocasionadas por acontecimientos adversos;
2.Variación respecto al periodo basal y fluctuaciones respecto al periodo basal en todos los parámetros analíticos de seguridad;
3.Variación respecto al periodo basal en las constantes vitales.
Criterios de Valoración FC
Los resultados de la concentración plasmática de Avacopan (y metabolito) se utilizarán para calcular las concentraciones plasmáticas mínimas (Cmin) durante el curso del ensayo clínico. Si se dispone de datos suficientes, también se pueden realizar análisis de PK de población para determinar parámetros de PK para avacopan y metabolitos significativos.
La Cmax, Tmax y AUC0-6hr se determinarán para los sujetos de 12 a 17 años de edad basados en avacopan y los datos de la concentración plasmática del metabolito en el Día 1.
Criterios de Valoración FD
Pueden evaluarse los siguientes resultados de PD:
1.Cambio y cambio porcentual desde la línea de base en biomarcadores plasmáticos como los niveles de quimiocinas inflamatorias y citocinas.
2.Cambio y cambio porcentual desde la línea de base en los biomarcadores de orina, como la relación sCD163: creatinina urinaria, quimioquinas inflamatorias y niveles de citoquinas;
3. Cambiar de la línea base en el recuento de CBC (especialmente los glóbulos blancos, los neutrófilos y los linfocitos) y los recuentos de subconjuntos de linfocitos incluyendo células B, células T y células asesinas naturales.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia del avacopán en comparación con placebo basada en los cambios histológicos en biopsias renales realizadas antes y durante el tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de este estudio incluyen la evaluación de:
1. La seguridad del avacopán en comparación con el placebo basada en la incidencia de acontecimientos adversos, las variaciones en los valores analíticos clínicos y las constantes vitales;
2. Las variaciones en los parámetros analíticos indicativos de nefropatía, incluida la filtración glomerular estimada (FGe), la proteinuria y la excreción urinaria de la proteína quimiotáctica para los monocitos 1 (monocyte chemoattractant protein, MCP-1) con el tratamiento con avacopán en comparación con placebo;
3. Las variaciones en la calidad de vida relacionada con la salud basada en el Cuestionario abreviado de calidad de vida Short-Form, versión 2 (SF-36 v2) y el cuestionario EuroQOL-5D-5L (EQ-5D-5L) con el tratamiento con avacopán en comparación con placebo;
4. El perfil farmacocinético del avacopán en pacientes con GC3.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 26.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 26.

JUSTIFICACION El avacopán es un medicamento en fase de investigación que se está estudiando para el tratamiento de un tipo determinado de vasculitis denominada vasculitis asociada a ANCA (VAA). Según los resultados de estudios previos, ahora se está considerando como posible tratamiento de la glomerulopatía C3, un grupo de enfermedades relacionadas que causan un mal funcionamiento de los riñones.
En la actualidad, no está aprobado ningún tratamiento para los pacientes con glomerulopatía C3. Los fármacos inmunosupresores como la ciclofosfamida, el micofenolato mofetilo y los glucocorticoides, así como los biofármacos como el rituximab, se han usado con éxito limitado. Este será el primer estudio clínico controlado del avacopán en la glomerulopatía C3 para probar si el avacopán es eficaz y seguro en el tratamiento de sujetos con glomerulopatía C3
La duración total de cada paciente será de 421 días (60 semanas), el período del tratamiento del estudio es de 52 semanas (364 días). A este periodo le seguirá otro de 8 semanas (56 días). Sin incluir el periodo de selección inicial de 28 días.
El estudio se está realizando en aproximadamente 40 centros en EE. UU., Canadá, Europa y posiblemente en otros países. En el estudio, participarán aproximadamente 44 sujetos (adultos y adolescentes, de 12 a 17 años) con glomerulopatía C3.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 44.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 04/12/2017. FECHA DICTAMEN 01/12/2017. FECHA INICIO PREVISTA 15/02/2018. FECHA INICIO REAL 12/01/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ChemoCentryx, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 850 Maude Avenue CA 94043 Mountain View. PERSONA DE CONTACTO Medpace Spain S.L. - Mónia Bermejo. TELÉFONO +34 91 79005652 5854. FAX +34 900981853. FINANCIADOR ChemoCentryx, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology.

CENTRO 2: HOSPITAL DA COSTA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DA COSTA. LOCALIDAD CENTRO Burela. PROVINCIA LUGO. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology.

CENTRO 3: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Avacopan. CÓDIGO CCX168. DETALLE 52 weeks (364 days). PRINCIPIOS ACTIVOS AVACOPAN. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.