Un ensayo clinico para pacientes con tumor sólido para determinar la seguridad y efectividad de un anticuerpo anti-TIM-3 en monoterapia, o en combincación con una anticuerpo PD-L1.

Fecha: 2017-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003195-42.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un ensayo clinico para pacientes con tumor sólido para determinar la seguridad y efectividad de un anticuerpo anti-TIM-3 en monoterapia, o en combincación con una anticuerpo PD-L1.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 1a/1b en el que se evalúa LY3321367, un anticuerpo anti-TIM-3, en monoterapia o en combinación con LY3300054, un anticuerpo anti-PD-L1, en tumores sólidos avanzados y recidivantes/resistentes al tratamiento.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con tumores sólidos recidivantes/resistentes al tratamiento en estadio avanzado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con tumores sólidos recidivantes/resistentes al tratamiento en estadio avanzado.

CRITERIOS INCLUSIÓN [1] Para la fase 1a, presentar un tumor sólido, confirmado histológica o citológicamente, en estadio avanzado (Edge et al. 2009) y, en opinión del investigador, ser un candidato adecuado para recibir tratamiento experimental, una vez que los tratamientos de referencia disponibles no han proporcionado beneficio clínico.
[2] Para las fases 1a y 1b, se permite haber recibido tratamiento dirigido al PD-1 o al PD-L1 u otra inmunoterapia, siempre que se cumplan los criterios siguientes (salvo en las ampliaciones de la dosis en monoterapia, en cuyo caso el paciente debe haber recibido tratamiento dirigido al PD-1 o al PD-L1):
a. No haber experimentado toxicidad que motivara la interrupción definitiva de los tratamientos anteriores dirigidos al PD-1 o al PD-L1, o de la inmunoterapia previa.
b. Haberse recuperado completamente de cualquier AA clínicamente significativo que se hubiera producido durante la inmunoterapia previa (esto es, que los AA hayan retornado a los valores iniciales previos al período de selección).
c. No haber experimentado ninguno de los siguientes AArsi durante el tratamiento dirigido al PD-1 o al PD-L1 o la inmunoterapia anteriores:
i. un AArsi de grado ¿ 3 (anexo 10).
ii. un AArsi neurológico u ocular de cualquier grado.
iii. neumonitis o miocardiopatía relacionada con el sistema inmunitario de cualquier grado. Se permite incluir en el estudio a pacientes con AA endocrinos si están estabilizados con un tratamiento de reposición y no presentan síntomas.
d. No haber requerido fármacos inmunodepresores (salvo corticoesteroides) para tratar un AA; no haber experimentado un AA de grado ¿ 3 al volver a recibir el tratamiento y no requerir en la actualidad dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona (o equivalente) al día.
[3] Para las cohortes de la fase 1b en las que se administre el tratamiento en monoterapia, presentar un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de:
a. CPNM metastásico (estadio IV, cualquier tipo histológico), con al menos 2 líneas de tratamiento previas (cohortes M1 y M2). En lo que respecta a los pacientes con tumores que presenten mutaciones en el gen EGFR o reordenaciones del gen de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK), al menos 1 línea de tratamiento previa debe incluir un tratamiento dirigido aprobado para dichas alteraciones genéticas. En el período basal ha de realizarse una prueba de imagen del cerebro.
b. Cohorte M1: presentar cáncer que no haya respondido inicialmente al tratamiento previo dirigido al PD-1 o al PD-L1.
c. Cohorte M2: haber respondido inicialmente al tratamiento previo dirigido al PD-1 o al PD-L1 y que posteriormente la enfermedad haya progresado (es decir, que se haya considerado que el paciente ha alcanzado una respuesta parcial o completa de cualquier duración).
[4] Para las cohortes de la fase 1b en las que se administre la politerapia, presentar cualquiera de los diagnósticos siguientes, confirmado histológica o citológicamente:
a. Cohorte C1: adenocarcinoma gástrico o gástrico/en la unión gastroesofágica (UGE), metastásico o localmente avanzado, irresecable (tipos I, II o III de Siewert) y haber recibido al menos 2 líneas de tratamiento sistémico.
b. Cohorte C2: CPNM metastásico (estadio IV, cualquier tipo histológico) y haber recibido al menos 2 líneas de tratamiento sistémico. En lo que respecta a los pacientes con tumores que presenten mutaciones del gen EGFR o reordenaciones del gen ALK, al menos 1 línea previa de tratamiento debe haber incluido un tratamiento dirigido aprobado para dichas alteraciones genéticas. En el período basal ha de realizarse una prueba de imagen del cerebro.
c. Cohorte C3: carcinoma de células de transición del urotelio (vejiga, uretra o pelvis renal) localmente avanzado, irresecable o metastásico (los pacientes con tumores de patología mixta se considerarán idóneos si presentan un tumor predominantemente de las células de transición) y haber recibido al menos 1 línea previa de tratamiento sistémico, que debe incluir un derivado del platino.
d. Cohorte C4: tumores sólidos en estadio avanzado que no se hayan descrito para las cohortes C1, C2 y C3, una vez que los tratamientos de referencia disponibles hayan fracasado, según el criterio del investigador.
[6] Los pacientes que participen en la fase 1b deben haber enviado una muestra de tejido tumoral de:
a. Una nueva biopsia con aguja gruesa o excisional de una lesión tumoral, o
b. Una biopsia reciente (en el transcurso de los 6 meses anteriores al reclutamiento en el estudio), o
c. Una muestra de tumor conservada, fijada en formol e incluida en parafina, si no puede obtenerse una muestra de una biopsia reciente o nueva (por ejemplo, porque el tumor sea inaccesible o porque existan riesgos de seguridad para el paciente) y si el médico de investigación clínica de Lilly (CRP) está de acuerdo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Tener trastorno sistémico concomitante grave que,en opinión del investigador,podría comprometer su capacidad para cumplir el protocolo, como por ejemplo: a.Infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos frente VIH1 o 2). b.Infección activa o crónica por virus de la hepatitis B o la hepatitis C. c.Antecedentes de tuberculosis o presentar en la actualidad esta enfermedad. d.Infección activa que requiera tratamiento sistémico. e.Haber presentado o presentar una segunda neoplasia maligna primaria que,de acuerdo con el criterio del investigador y de Lilly,pueda interferir en la interpretación de los resultados. Podrán participar en este estudio los pacientes con carcinoma in situ de cualquier origen y pacientes que anteriormente hayan experimentado otras neoplasias malignas que estén en remisión y presenten una baja probabilidad de recurrencia (como por ejemplo, carcinoma de células basales),de acuerdo con el criterio del médico de investigación clínica de Lilly (CRP). f.Presencia (confirmada o sospechada) de una enfermedad autoinmunitaria activa o de cualquier enfermedad que pueda afectar al sistema inmunitario (por ejemplo, trasplante previo de órganos),en el transcurso de los 2 años anteriores,o síndrome que requiera administración de corticoesteroides o fármacos inmunodepresores sistémicos. Este criterio no es aplicable a pacientes con: (i)vitiligo, alopecia o diabetes mellitus de tipo I; (ii)hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmunitaria que requiera solo hormonoterapia de reposición; o (iii)psoriasis que no haya requerido la administración de tratamiento inmunodepresor sistémico de forma prolongada en el transcurso de los 2 años anteriores y que no se espera que vuelva a aparecer en ausencia de desencadenantes externos. g.Uso de dosis suprafisiológicas crecientes o durante un período prolongado de corticoesteroides o fármacos inmunodepresores (como ciclosporina). Se permite administración de corticoesteroides tópicos, oftálmicos, inhalados e intranasales. Este criterio no es aplicable a pacientes con: (i)asma/atopia infantil que se haya resuelto o que requiera administración intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de corticoesteroides; (ii)hipotiroidismo estable con hormonoterapia de reposición; (iii)síndrome de Raynaud; o (iv)síndrome de Sjögren. h.Obstrucción intestinal, antecedentes o presencia de enteropatía inflamatoria o resección intestinal extensa (hemicolectomía o resección extensa del intestino delgado, en ambos casos con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica. i.Signos de (i)enfermedad pulmonar intersticial sintomática o que pueda afectar la detección o el tratamiento de la toxicidad pulmonar que se sospeche que está relacionada con el fármaco, (ii) neumonitis no infecciosa activa; o (iii) antecedentes de neumonitis no infecciosa que requiriera administración de corticoesteroides. j.Enfermedad cardiovascular moderada o grave, como por ejemplo: i. Presencia de cardiopatía, como un infarto de miocardio o cualquier otro acontecimiento trombótico arterial (por ejemplo, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, en el transcurso de los 6 meses anteriores al reclutamiento; angina de pecho inestable; insuficiencia cardiaca congestiva de clase III/IV según la New York Heart Association; aneurisma de los vasos mayores del corazón; fracción de expulsión del ventrículo izquierdo < 50 % (evaluación basada en el límite inferior de la normalidad determinado por el centro); o hipertensión sin controlar. ii. Valvulopatía moderada, grave o clínicamente significativa; alteraciones importantes y documentadas en el ECG que, de acuerdo con el criterio del investigador, sean clínicamente significativas (por ejemplo, arritmias auriculares o ventriculares sintomáticas o mantenidas; bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado; bloqueo de rama; hipertrofia ventricular; infarto de miocardio reciente; o QTc media ¿ 470 ms, de acuerdo con la corrección de Fridericia, y confirmado mediante un ECG por triplicado).
Presentar metástasis cerebrales, compresión medular o enfermedad leptomeníngea sintomáticas o sin controlar que requieran tratamiento concomitante, entre otros, cirugía, radioterapia o corticoesteroides. Los pacientes que reciban anticonvulsivos se consideran idóneos.
Está embarazada,en período de lactancia o desea quedarse embarazada durante el estudio o en el transcurso de los 6 meses posteriores a la finalización de este.
Tener antecedentes o presentar en la actualidad signos de cualquier enfermedad, alteraciones analíticas o tratamiento que puedan interferir en la interpretación de resultados del estudio o en la participación del paciente en el estudio, o que hagan que la participación en el estudio no constituya la mejor opción para el paciente, de acuerdo con el criterio del investigador responsable.
Tener antecedentes de alergia o hipersensibilidad a componentes del fármaco del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Fase 1a:
¿ TLD
¿ DRF2
¿ Seguridad (entre otros parámetros): AAST, AAG, muertes y valores analíticos anómalos, de acuerdo con los criterios CTCAE (versión 4.0).

Fase 1b:
Seguridad (entre otros parámetros):
¿ AAST, AAG, muertes, toxicidades equivalentes a TLD y valores analíticos anómalos, de acuerdo con los criterios CTCAE (versión 4.0).

VARIABLES SECUNDARIAS Fases 1a/1b:
¿ Cmín y Cmáx aproximada de LY3321367 cuando se administra en monoterapia y en combinación con LY3300054.
Fase 1b:
¿ TRO, SSP, DDR, THR, TCE (evaluación del tumor, de acuerdo con los criterios RECIST 1.1).

OBJETIVO PRINCIPAL Fase 1a: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de LY3321367 e identificar por tanto la dosis recomendada de LY3321367 para la fase 2 (DRF2) cuando se administra en monoterapia y en combinación con LY3300054 a pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado.

Fase 1b: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de LY3321367 cuando se administra en monoterapia y en combinación con LY3300054 a pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado.

OBJETIVO SECUNDARIO Fases 1a/1b: Evaluar la FC de los siguientes fármacos, en pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado:
¿ LY3321367 cuando se administra en monoterapia.
¿ LY3321367 y LY3300054 cuando se administran de forma concomitante.

Fase 1b: Evaluar la eficacia de LY3321367 cuando se administra en monoterapia y en combinación con LY3300054 a pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Los datos de seguridad, farmacocinética y biomarcadores (si corresponde) se revisarán por cohorte, lo que resultará de utilidad en el proceso de selección de la dosis, hasta que se determine la dosis/el intervalo de dosis recomendado en la fase 1a. Se realizará un análisis provisional tras el aumento de la dosis del grupo A de tratamiento, así como un segundo análisis provisional tras el aumento de la dosis del grupo B de tratamiento. El equipo del estudio de Lilly evaluará los datos de los análisis provisionales antes de iniciar la fase 1b. Se realizará un análisis provisional de los datos de seguridad y eficacia de cada cohorte de la fase 1b, aproximadamente 24 semanas (6 meses) después de la fecha en la que el último paciente haya iniciado el tratamiento en la cohorte correspondiente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los datos de seguridad, farmacocinética y biomarcadores (si corresponde) se revisarán por cohorte, lo que resultará de utilidad en el proceso de selección de la dosis, hasta que se determine la dosis/el intervalo de dosis recomendado en la fase 1a. Se realizará un análisis provisional tras el aumento de la dosis del grupo A de tratamiento, así como un segundo análisis provisional tras el aumento de la dosis del grupo B de tratamiento. El equipo del estudio de Lilly evaluará los datos de los análisis provisionales antes de iniciar la fase 1b. Se realizará un análisis provisional de los datos de seguridad y eficacia de cada cohorte de la fase 1b, aproximadamente 24 semanas (6 meses) después de la fecha en la que el último paciente haya iniciado el tratamiento en la cohorte correspondiente.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 163.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 27/07/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 21/06/2017. FECHA DICTAMEN 25/05/2017. FECHA INICIO PREVISTA 17/04/2017. FECHA INICIO REAL 18/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 31/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avenida de la Industria 30 28108 Alcobendas (Madrid). PERSONA DE CONTACTO Maria Pilar López. TELÉFONO 0034 91 6231218. FINANCIADOR NA. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 31/07/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LY3300054 , LY3300054

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Anti PD-L1 Antibody. CÓDIGO LY3300054. DETALLE 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS LY3300054 , LY3300054. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: LY3321367

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Anti TIM-3 Antibody. CÓDIGO LY3321367. DETALLE 12 Months. PRINCIPIOS ACTIVOS LY3321367. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.