Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar los efectos del ácido bempedoico (ETC 1002) sobre la aparición de episodios cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad cardiovascular, o con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, e intoleracia a las estatinas.

Fecha: 2017-06. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003485-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un ensayo clínico para observar los efectos del fármaco Ácido Bempedoico en pacientes con episodios cardiovasculares frecuentes, o en alto riesgo de enfermedad cardiovascular que no puede ser tratada con estatinas. Los pacientes deben asignarse al azar a un placebo o fármaco en investigación. La asignación será desconocida para el paciente y el médico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar los efectos del ácido bempedoico (ETC 1002) sobre la aparición de episodios cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad cardiovascular, o con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, e intoleracia a las estatinas.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes que tienen, o están en un alto riesgo de, enfermedad cardiovascular y no pueden tomar estatinas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) que son intolerantes a las estatinas.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Prestación de un CI firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2 El paciente ha notificado intolerancia a las estatinas, que se define como una imposibilidad de tolerar 2 o más estatinas, una a dosis baja, por un efecto adverso de seguridad que comenzó o aumentó durante el tratamiento con estatinas y se resolvió o mejoró con la interrupción del tratamiento con estatinas. El tratamiento a dosis bajas de estatinas se define como una dosis diaria promedio de 5 mg de rosuvastatina, 10 mg de atorvastatina, 10 mg de simvastatina, 20 mg de lovastatina, 40 mg de pravastatina, 40 mg de fluvastatina, o 2 mg de pitavastatina. Se considera que los pacientes que actualmente toleran un tratamiento con estatinas a dosis muy bajas (dosis diaria promedio <5 mg de rosuvastatina, <10 mg de atorvastatina, <10 mg de simvastatina, <20 mg de lovastatina,<40 mg de pravastatina,<40 mg de fluvastatina, o<2 mg de pitavastatina) no toleran una dosis baja de estatinas. Durante el estudio, los pacientes podrán seguir tomando una dosis muy baja de estatinas siempre que lo hagan de forma estable y la toleren bien.
3. Confirmación por escrito, tanto del paciente como del investigador, que el paciente es intolerante a las estatinas según la definición anterior y que conoce el beneficio del uso de las estatinas para reducir el riesgo de MACE, entre ellos la muerte.
4. Edad ¿18 años o mayoría de edad legal según la legislación local, la edad que sea mayor, en la semana 5 (visita S1).
5. Varones y mujeres no embarazadas y no en periodo de lactancia. Las mujeres deben cumplir uno de los criterios siguientes:
Con posmenopausia natural, definida como ¿1 año sin menstruaciones y: ¿55 años, o <55 años con hormona foliculoestimulante (follicle- stimulating hormone, FSH) ¿40,0 UI/l, o esterilización quirúrgica, entre otras histerectomía, ovariectomía bilateral y/o ligadura de trompas, o mujeres en edad fértil que estén dispuestas a utilizar 2un métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio y durante 30 días después de la finalización del tratamiento, entre ellos:anticonceptivos orales,colocación de un dispositivo intrauterino, con o sin hormonas,métodos de barrera, entre ellos, preservativo o diafragma con espuma o gel espermicidas, vasectomía de la pareja masculina, que sea la única pareja de la paciente, abstinencia real. No existen requisitos de anticonceptivos específicos del protocolo para varones con parejas que pueden quedarse embarazadas.
6. C-LDL en ayunas ¿100 mg/dl (2,6 mmol/l) y ¿190 mg/dl (4,9 mmol/l) en la semana -5 (visita S1) mientras están tomando tratamientos optimizados de reducción del C-LDL de forma estable (4 semanas antes de la visita S1), entre los cuales se encuentran dosis muy bajas de estatinas (véase la definición anterior), ezetimiba, niacina, resinas del ácido biliar, fibratos y/o inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina-kesina tipo 9 (PCSK9).
Antes del inicio del periodo de preinclusión simple ciego puede realizase una única repetición de la determinación del C-LDL. Para aquellos pacientes con repetición de la determinación del C-LDL, el valor repetido será utilizado para determinar la elegibilidad.
7. Antecedentes o riesgo alto de ECV, incluidos los hallazgos documentados de uno o más de los siguientes: Arteriopatía coronaria, definida mediante: IM que ocurre más de 90 días antes de la selección, o revascularización coronaria percutánea o quirúrgica que se efectúa más de 90 días antes de la selección, o estenosis angiográfica >50 % como mínimo en 1 arteria coronaria mayor, documentada mediante
angiografía coronaria selectiva o angiografía por tomografía axial computarizada (TAC), o arteriopatía periférica (APP) sintomática, definida mediante: enfermedad vascular periférica con síntomas de claudicación o de isquemia del miembro inferior en reposo, con un índice tobillo-brazo <0,9 realizado en un laboratorio vascular o angiograma (incluida TAC), que muestra una estenosis ¿50 %, o revascularización arterial periférica (quirúrgica o percutánea) que se efectúa más de 90 días antes de la selección, o aneurisma de la aorta abdominal confirmado por estudios de imágenes o por reparación de un aneurisma aórtico, que ocurre más de 90 días antes de la selección, o amputación de la extremidad inferior por enfermedad vascular periférica, que ocurre más de 90 días antes de la selección, o enfermedad aterosclerótica cerebrovascular definida mediante: ictus isquémico que ocurre más de
90 días antes de la selección, o endarterectomía carotídea, endoprótesis carotídea o estenosis mayor del 70 % en una arteria carótida, determinada por una ecografía carotídea o por un angiograma, que ocurre más de 90 días antes de la selección, o riesgo elevado de un episodio de ECV, definido mediante: puntuación de riesgo de Reynolds
>30 % o puntuación de riesgo de SCORE >7,5 % durante 10 años, o puntuación de calcio en arterias coronarias >400 unidades Agatston en cualquier momento anterior.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1TG totales en ayunas >500 mg/dl (5,6 mmol/l) en la semana 5 (visita
S1).
2.Disfunción renal o glomerulonefropatía, definida por un síndrome nefrítico o nefrótico, incluso con una tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m2 en la semana 5 (visita S1).
3.Las formas de ECV que comprenden cualquiera de las siguientes:
a. accidente isquémico transitorio (AIT) reciente (en el plazo de 90 días antes de la selección),
b.arritmia cardíaca reciente (en el plazo de 90 días antes de la selección) inestable o sintomática (incluida cualquier modificación asociada de la medicación). Se permitirá participar en el estudio a los pacientes con arritmias auriculares bien controladas y estables
c. podrá considerarse la participación de pacientes con marcapasos implantables o con desfibriladores cardioversores implantables automáticos cuando el investigador considere que se encuentran en situación estable desde más de 90 días antes de la selección,
d. insuficiencia cardíaca de clase IV según la New York Heart
Association, NYHA
e. hipertensión no controlada, definida como una TAS media en sedestación ¿180 mmHg y/o una TAD ¿110 mmHg, f.revascularización coronaria planificada (el paciente podrá volver a realizar el proceso de selección 3 meses después del procedimiento).
4. HbA1C ¿12 % en la semana 5 (visita S1).
5. Hipotiroidismo no controlado, incluso con una hormona estimulante del tiroides >1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en la semana 5 (visita S1).
6.Disfunción o enfermedad hepática, incluida:
a) serología positiva del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (hepatitis B surface antigen, HBs-Ag) y/o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C en la semana -4 (visita S2), o
b) alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa¿2,0 veces el LSN en la semana 5 (visita S1).
7.Trastornos o procedimientos gastrointestinales (entre ellos cirugía para perder peso; p. e Lap-Band® o derivación gástrica) que pueden

influir en la absorción del fármaco.
8. Trastornos hematológicos o de la coagulación o un nivel de hemoglobina (Hgb) <10 g/dl en la semana 5 (visita S1).
9. Neoplasia activa, incluidas las que han necesitado cirugía, quimioterapia y/o radioterapia en los últimos 5 años. Se permitirá participar a los pacientes con carcinoma basal o epidermoide no metastásico de la piel y carcinoma in situ cervical.
10. Elevación inexplicada de la creatina-kinasa (CK) >3 veces el LSN en
la semana 5 (visita S1) (es decir, no asociada a un traumatismo reciente ni a actividad física extenuante). Los pacientes con una elevación explicada de la CK deben tener valores de la CK ¿3 veces el LSN en una única repetición de esta determinación antes de la aleatorización.
11. Antecedentes, en los 2 años anteriores, de consumo de drogas, alcohol, anfetaminas y derivados o cocaína. Los pacientes con prescripción de derivados anfetamínicos realizada por un profesional sanitario podrán inscribirse tras la evaluación del investigador.
12. Transfusión de sangre en los 30 días anteriores a la aleatorización.
13. Uso de cualquier fármaco experimental o en investigación en los 30 días anteriores a la selección o 5 semividas, la duración más prolongada.
14. Aleatorización en otro estudio clínico en fase III sobre el ácido bempedoico.
15. Uso o previsión de instaurar durante el estudio tratamientos/complementos no permitidos: el mipomersén (se debe interrumpir al menos 6 meses antes de la semana 5 [visita S1]), el tratamiento con lomitapida o aféresis (se debe interrumpir al menos 3 meses antes de la semana 5 [visita S1]), la levadura roja de arroz (se debe interrumpir al menos 2 semanas antes de la semana 5 [visita S1]), las estatinas están prohibidas a dosis diarias promedio de ¿5 mg de rosuvastatina, ¿10 mg de atorvastatina, ¿10 mg de simvastatina, ¿20 mg de lovastatina, ¿40 mg de pravastatina, ¿40 mg de fluvastatina o ¿2 mg de pitavastatina.
16. Inicio planificado o ajustes de las dosis de estos fármacos permitidos menos de 4 semanas antes de la selección y durante el ensayo clínico (sí está permitido el uso estable de estos fármacos): las estatinas están permitidas solo a dosis diarias promedio de <5 mg de rosuvastatina, <10 mg de atorvastatina, <10 mg de simvastatina, <20 mg de lovastatina,
<40 mg de pravastatina, <40 mg de fluvastatina o <2 mg de pitavastatina, otros fármacos o complementos que regulen los lípidos.
17. Incumplimiento de la adherencia (es decir, menos del 80 % de las dosis planificadas) con el PEI (placebo simple ciego) durante el periodo de preinclusión.
18. Intolerancia al PEI (placebo simple ciego) durante el periodo de preinclusión.
19. Hallazgo médico o exógeno que en opinión del investigador pueda comprometer la seguridad del paciente o su capacidad para finalizar el estudio.
20. Un empleado o un proveedor del centro donde se realiza el estudio, o un miembro de la familia del investigador principal, investigador colaborador o promotor.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio de valoración principal de la eficacia:
Tiempo hasta la primera aparición de MACE confirmado.

VARIABLES SECUNDARIAS - Tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración validado y combinado de muerte CV, IM no mortal o ictus no mortal
- Tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración validado y combinado de mortalidad por cualquier causa, IM no mortal, ictus no mortal, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria
- Tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración validado y combinado de muerte CV, IM no mortal, ictus no mortal o revascularización coronaria
- Tiempo hasta la primera aparición de cada componente individual validado de MACE (muerte CV, IM no mortal, ictus no mortal, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria) y también tiempo transcurrido hasta la mortalidad por cualquier causa
- Tiempo hasta primera aparición de IM (mortal + no mortal); tiempo hasta la primera aparición de ictus (mortal + no mortal); tiempo hasta la primera aparición de ictus hemorrágico (mortal + no mortal), y tiempo hasta la primera aparición de ictus no hemorrágico (mortal + no mortal) Criterios de valoración secundarios de la eficacia sobre lípidos y biomarcadores:
- Modificación porcentual desde el inicio hasta el mes 6 en el C-LDL y la
PCRas.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo primario es evaluar si el tratamiento con 180 mg/día de
ácido bempedoico frente a placebo reduce el riesgo de eventos adversos cardíacos importantes (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV), o con riesgo elevado de ECV, e intolerancia a las estatinas.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar si el tratamiento a largo plazo con 180 mg/día de ácido bempedoico frente a placebo reduce el riesgo de otros criterios de valoración clínicos de morbilidad y mortalidad CV y de mortalidad por cualquier causa.
- Evaluar el efecto del tratamiento a largo plazo con 180 mg/día de ácido bempedoico frente a placebo en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (low density lipoprotein cholesterol, C-LDL) y en la proteína C- reactiva de alta sensibilidad (PCRas).
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de 180 mg/día de ácido bempedoico comparado con placebo.
Objetivo Terciario: Terciarios:
Evaluar el efecto del tratamiento a largo plazo con 180 mg/día de ácido bempedoico frente a placebo en el colesterol de lipoproteínas no de alta densidad (non high-density lipoprotein cholesterol, C-no-HDL), el colesterol total (CT), las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y los triglicéridos (TG).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN definiéndose MACE como el criterio de valoración validado y combinado de muerte CV, IM no mortal, ictus no mortal, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración combinado adjudicado de mortalidad por todas las causas, IM no mortal, accidente cerebrovascular no fatal, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria.
Criterios de valoración de la seguridad:
- Acontecimientos adversos (AA, entre ellos los AA musculares, diabetes de reciente diagnóstico o agravamiento de la diabetes y AA neurocognitivos), frecuencia cardíaca, tensión arterial (TA) y mediciones analíticas clínicas
-Modificación de la hemoglobina A1C (HbA1C) y la glucemia sérica en ayunas entre el inicio y los meses 3, 12 y el fin del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 12604.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 19/06/2017. FECHA DICTAMEN 05/05/2017. FECHA INICIO REAL 29/06/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/10/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Esperion Therapeutics Inc.,. DOMICILIO PROMOTOR 3891 Ranchero Drive, Suite 150 MI 48108 Ann Arbor. PERSONA DE CONTACTO Esperion Therapeutics - Director of Clinical Development. TELÉFONO +34 639 148 765. FAX 00 1 734 913 8055. FINANCIADOR Esperion Therapeutics Inc.,. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: SANATORIO VIRGEN DEL MAR

NOMBRE CENTRO SANATORIO VIRGEN DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO Almería. PROVINCIA ALMERÍA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Cardiología.

CENTRO 2: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología.

CENTRO 3: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología.

CENTRO 4: Hospital Sanitas CIMA

NOMBRE CENTRO Hospital Sanitas CIMA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Interna.

CENTRO 5: Institut Catala de Serveis Medics

NOMBRE CENTRO Institut Catala de Serveis Medics. LOCALIDAD CENTRO Gerona. PROVINCIA Gerona. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Interna/Neumología.

CENTRO 6: Centro SPECIALIST

NOMBRE CENTRO Centro SPECIALIST. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA Barcelona. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Endocrinologia y Nutricion.

CENTRO 7: HOSPITAL INFANTA LUISA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTA LUISA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Diabetes.

CENTRO 8: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología.

CENTRO 9: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiologia.

CENTRO 10: Hospital Quirón Salud Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Quirón Salud Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Interna.

CENTRO 11: Nuevas tecnologías en Diabetes y Endocrinología

NOMBRE CENTRO Nuevas tecnologías en Diabetes y Endocrinología. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA Sevilla. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Endocrinología.

CENTRO 12: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología.

CENTRO 13: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología.

CENTRO 14: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología.

CENTRO 15: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Bempedoic Acid. CÓDIGO ETC-1002. DETALLE 57.5 months (4.75 years). PRINCIPIOS ACTIVOS BEMPEDOIC ACID . FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.