Ensayo abierto, cruzado y aleatorizado, con enmascaramiento de un único evaluador, para evaluar APL-130277 frente a apomorfina subcutánea en pacientes que han respondido a la levodopa con enfermedad de Parkinson agravada por las fluctuaciones motoras.

Fecha: 2018-02. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003456-70.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un ensayo clínico para comparar, la película sublingual de APL-130277 frente a la Apomorfina en sujetos con Enfermedad de Pakinson.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo abierto, cruzado y aleatorizado, con enmascaramiento de un único evaluador, para evaluar APL-130277 frente a apomorfina subcutánea en pacientes que han respondido a la levodopa con enfermedad de Parkinson agravada por las fluctuaciones motoras.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad del sistema nervioso central que afecta al movimiento.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes que han respondido a la levodopa con enfermedad de Parkinson agravada por las fluctuaciones motoras ( "episodios OFF").

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Hombres y mujeres de ¿18 años de edad.
2.Diagnóstico clínico de EP idiopática, de conformidad con los criterios del UK Brain Bank
3.Respuesta significativa desde el punto de vista clínico a la levodopa, determinada por el investigador.
4.En tratamiento con dosis estables de levodopa/carbidopa y/o levodopa/benserazida y/o levodopa/carbidopa/entacapona (de liberación inmediata o controlada) administradas al menos 4 veces al día O BIEN Rytary¿ administrada al menos 3 veces al día, y en dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la visita inicial de selección (VS1). Se permiten los tratamientos complementarios de la EP, pero deben mantenerse a una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la VS1, con la excepción de que los inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B) deben mantenerse en un nivel estable durante al menos 8 semanas antes de la VS1.
5.No se prevén cambios en el tratamiento farmacológico ni intervenciones quirúrgicas durante el estudio.
6.Los sujetos deben experimentar al menos un episodio «OFF» bien definido al día y la duración total diaria de los episodios «OFF» debe ser >2 horas durante las horas de vigilia, sobre la base del criterio del médico y la autoevaluación del sujeto.
7.El sujeto debe presentar periodos «OFF» previsibles por las mañanas.
8.Deberá indicarse al sujeto y, cuando proceda, al cuidador cómo cumplimentar el diario de administración en el domicilio y estos deberán ser capaces de reconocer los estados «ON» y «OFF».
9.Estadio III o menos en la escala de Hoehn y Yahr modificada en el estado «ON».
10.Puntuación en el miniexamen cognoscitivo (MEC) de >25.
11.Los sujetos de sexo femenino en edad fértil o los sujetos varones con parejas fértiles deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz y médicamente aceptable (consulte la sección 10.3.1)durante el periodo del estudio.Nota:Se recomienda continuar utilizando un método anticonceptivo eficaz y médicamente aceptable durante 30 días después de la finalización del estudio.
12.Estar dispuesto y ser capaz de acudir a las visitas programadas y cumplir el plan de tratamiento, los análisis clínicos y otros procedimientos relacionados con el estudio para completar la participación en este.
13.Ser capaz de comprender el documento de consentimiento y otorgar su consentimiento informado por escrito.
14.El Comité de Validación de la Inclusión (CVI) debe aprobar al candidato como satisfactorio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Parkinsonismo atípico o secundario.
2.Alguno de los siguientes tratamientos previos: procedimiento neuroquirúrgico para la EP; infusión subcutánea (s.c.) continua de apomorfina, inyección subcutánea (s.c.) de apomorfina, duodopa/duopa o APL-130277
3.Contraindicaciones para domperidona, apomorfina subcutánea o hipersensibilidad a la apomorfina clorhidrato o a cualquiera de los ingredientes de la apomorfina subcutánea (especialmente al metabisulfito sódico).
4.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
5.Participación en un ensayo clínico en un plazo de 30 días antes de la VS1.
6.Tratamiento con cualquier fármaco experimental (es decir, no comercializado) en un plazo de 30 días antes de la VS1.
7.Estar tomando actualmente antagonistas selectivos del 5HT3 (es decir, ondansetrón, granisetrón, dolasetrón, palonosetrón y alosetrón), antagonistas de la dopamina (a excepción de la quetiapina o la clozapina) o agentes reductores de la dopamina.Los sujetos en tratamiento con antidepresivos deben mantener una dosis diaria estable durante al menos 8 semanas antes de la VS1.
8.El sujeto tiene un diagnóstico actual o antecedentes de toxicomanías (excluyendo los cannabinoides, la nicotina y la cafeína) o de alcoholismo (en opinión del investigador) <6 meses antes de la VS1.
9.El sujeto tiene antecedentes de neoplasias malignas en los 5 años anteriores a la VS1, excepto en los casos de carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular o cáncer de cuello uterino localizado tratados adecuadamente.Se excluyen los tumores en la pituitaria de cualquier duración.
10.El sujeto tiene una anomalía clínicamente significativa en la evaluación de selección, incluidos exámenes físicos, constantes vitales, ECG o pruebas de laboratorio que el investigador considere inapropiadas para la participación en el estudio.
11.Los resultados de las pruebas analíticas del sujeto en la selección son: valor del nitrógeno ureico en sangre (NUS) ¿ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para el intervalo de referencia; creatinina sérica > 1,5 veces el LSN para el intervalo de referencia; o valor de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ¿ 2 veces el LSN para el laboratorio de referencia.
12.El sujeto recibe medicación inyectable para tratar la diabetes de tipo 2.Un sujeto con diabetes de tipo 2 puede participar en el estudio si se considera que está clínicamente estable, lo que se define como sigue:
- La glucemia (sin ayunar) en la selección aleatoria es <200 mg/dl (11,1 mmol/l); y
-HbA1c ¿ 6,5 %; y
- Si un sujeto está recibiendo actualmente tratamiento con medicamentos antidiabéticos orales, la dosis debe haberse mantenido estable durante al menos 4 semanas antes de la selección.Dicha medicación podrá ajustarse o interrumpirse durante el estudio, en función del cuadro clínico.
Nota:Si la glucemia (sin ayunar) del sujeto en la selección aleatoria es ¿200 mg/dl (11,1 mmol/l), deberá medirse la glucosa de nuevo en ayunas.Si el valor de la glucosa en ayunas es ¿126 mg/dl (7,0 mmol/l), el sujeto será excluido del estudio.
13.El ECG del sujeto en la selección durante la VS1 o VS2 muestra un intervalo QT corregido usando el valor de la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms en el caso de los sujetos varones o ¿470 ms en el caso de las mujeres.La elegibilidad se basará en el informe de interpretación del ECG del laboratorio central.
14.El sujeto tiene un resultado positivo en las pruebas analíticas del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
15.El sujeto tiene un resultado positivo en las pruebas analíticas del antígeno de superficie de la hepatitis B o los anticuerpos de hepatitis C y unos resultados en las pruebas de la función hepática en la selección por encima del LSN para el laboratorio de referencia.
16.El sujeto sufre trastornos psiquiátricos importantes en los últimos 12 meses, como trastorno bipolar, psicosis (incluidas alucinaciones), episodio depresivo grave o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, requiera un tratamiento nuevo o continuado, que haría que la participación en el estudio no fuera segura o dificultara el cumplimiento terapéutico.
17.El sujeto tiene psicosis en la enfermedad de Parkinson (PEP) que le impida otorgar el consentimiento informado o interfiera con la participación en el estudio.Entre los síntomas de la PEP se incluyen normalmente alucinaciones, delirios (paranoia) y conceptos imaginarios (percepción errónea de objetos).
18.Antecedentes de trastornos de control de los impulsos significativos desde el punto de vista clínico.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración es el porcentaje de sujetos que prefieren APL-130277 a la apomorfina s.c. La preferencia general de los sujetos se basará en la preferencia del método de ajuste de la dosis (PARTE A) y del método de tratamiento (PARTE B).Los sujetos que prefieran el ajuste de la dosis/el tratamiento con APL-130277 tanto en la PARTE A como en la PARTE B se definirán como aquellos que prefieren APL-130277.Los sujetos que prefieran el ajuste de la dosis/el tratamiento con apomorfina s.c. tanto en la PARTE A como en la PARTE B se definirán como aquellos que prefieren apomorfina s.c. En el caso de los sujetos que prefieran diferentes ajustes de la dosis/tratamientos en la PARTE A y la PARTE B, se empleará la preferencia de la PARTE B para el criterio principal de valoración.En el caso de los sujetos que solo proporcionen datos de preferencia para uno de los dos periodos (PARTE A o PARTE B), se empleará la preferencia disponible para el criterio principal de valoración.

VARIABLES SECUNDARIAS El criterio secundario clave de valoración (PARTE B) es la variación media respecto al momento previo a la administración en la puntuación de la parte III (exploración del sistema motor) de la escala MDS-UPDRS 90 minutos después de la administración.El criterio secundario clave de valoración se evalúa en la V3 y la V6, después de 4 semanas de administración en cada periodo con grupos cruzados de la PARTE B; esta evaluación la llevará a cabo un evaluador que desconozca el tratamiento.
A continuación se definen los criterios secundarios de valoración para la PARTE B. Los criterios secundarios de valoración se probarán de forma jerárquica en el orden siguiente después de que se hayan probado los criterios de valoración primarios y secundarios clave.
- MDS-UPDRS ¿ Parte II:Aspectos motores de las experiencias de la vida cotidiana:cambio medio desde la selección en la suma de la puntuación de la parte II de MDS-UPDRS: este criterio de valoración se evalúa en la V3 y la V6, después de 4 semanas de administración en cada periodo con grupos cruzados de la PARTE B;
- Impresión global de mejora del paciente (PGI-I):el porcentaje de sujetos que ha mejorado (es decir, mejorado mucho, mejorado bastante o mejorado mínimamente): este criterio de valoración se evalúa en la V3 y la V6, después de 4 semanas de administración en cada periodo con grupos cruzados de la PARTE B;
- Porcentaje de sujetos sin empeoramiento de discinesia problemática (es decir, más de lo normal el último mes): este criterio de valoración derivará de la pregunta adicional en el centro en la V3 y la V6, después de 4 semanas de administración en cada periodo con grupos cruzados de la PARTE B;
- Cuestionario de la enfermedad de Parkinson-39 (PDQ-39): cambio medio desde la selección en la suma de la puntuación del índice resumido: este criterio de valoración se evalúa en la V3 y la V6, después de 4 semanas de administración en cada periodo con grupos cruzados de la PARTE B;
- Porcentaje de sujetos que presentan un estado «ON» completo confirmado por el investigador en los 30 minutos posteriores a la administración: este criterio de valoración se evalúa en la V3 y la V6, después de 4 semanas de administración en cada periodo con grupos cruzados de la PARTE B;
Otros criterios de valoraciónPARTE A
- Preferencia de los sujetos en cuanto al método de ajuste de dosis;
- Facilidad de uso: la proporción de sujetos que opina que APL-130277 es más fácil de usar que la apomorfina s.c.;
- Porcentaje de sujetos que presenten una respuesta «ON» completa según la valoración del investigador en un plazo de 30 minutos.
Otros criterios de valoraciónPARTE B
- Preferencia de los sujetos en cuanto al método de tratamiento;
-Facilidad de uso: la proporción de sujetos que opina que APL-130277 es más fácil de usar que la apomorfina s.c.;
- Porcentaje de sujetos que experimenten episodios «ON» 30 minutos después de la administración sobre la base del diario de administración en el domicilio.
- Número de veces que los sujetos tomaron una tira o recibieron una inyección durante los días de administración según el registro del diario de administración en el domicilio.
- Discinesia problemática según el registro en el diario de administración en el domicilio.
- Parte III de MDS-UPDRS: cambio medio desde antes de la administración hasta 90 minutos después de la administración en la V2 y la V5;
- Parte III de MDS-UPDRS: cambio medio desde antes de la administración hasta 30 y 60 minutos después de la administración en las V2, V3, V5 y V6;
- MDS-UPDRS ¿ Parte I: cambio medio desde la selección en la puntuación de la parte I de MDS UPDRS en las V2, V3, V5 y V6;
- MDS-UPDRS ¿ Parte II: cambio medio desde la selección en la puntuación de la parte II de MDS UPDRS en la V2 y la V5;
- MDS-UPDRS ¿ Parte IV: cambio medio desde la selección en la puntuación de la parte IV de MDS UPDRS en las V2, V3, V5 y V6;
- Impresión global de mejora del médico (CGI):el porcentaje de sujetos que han mejorado (es decir, mejorado mucho, mejorado bastante o mejorado mínimamente) en la V3 y la V6;
- Cuestionario de la enfermedad de Parkinson PDQ-39 (PDQ-39): cambio medio desde la selección en la puntuación del índice resumido en la V2 y la V5;
- Porcentaje de sujetos que presentan un estado «ON» completo confirmado por el investigador en los 30 minutos posteriores a la administración en la V2 y la V5;
- Cuestionario europeo de calidad de vida de cinco dimensiones (EQ5D);
- Tiempo transcurrido hasta el estado «ON» completo en las V2, V3, V5 y V6;
- Duración total media diaria en estado «OFF» según el diario de administración en el domicilio.
Criterios de valoración de la seguridad PARTES A y B
- Evaluación de la seguridad y la tolerabilidad en función de los AA, exploración física que incluirá la evaluación de AA orofaríngeos, ECG de 12 derivaciones, constantes vitales como la hipotensión ortostática (HO), análisis de laboratorio y evaluaciones de CSSRS y QUIP RS;.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es demostrar la preferencia de APL-130277 como tratamiento para el manejo agudo e intermitente de los episodios «OFF» en sujetos con la enfermedad de Parkinson (EP) en el periodo de ajuste de la dosis y en un periodo de tratamiento sin enmascaramiento con grupos cruzados en comparación con apomorfina subcutánea (s.c.) (en las PARTES A y B).

OBJETIVO SECUNDARIO El objetivo secundario es demostrar la superioridad de la eficacia de APL-130277 como tratamiento para el manejo agudo e intermitente de los episodios «OFF» en sujetos con EP en comparación con apomorfina s.c. (PARTE B).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Para la PART A, El Cuestionario de Preferencia de los Sujetos debe completarse en la última visita de ajuste de dosis una vez el sujeto haya terminado el ajuste de dosis de ambos regímenes de tratamientos inmediatamente antes de que se le programe para la PARTE B. Para la PARTE B, El Cuestionario de Preferencia de los Sujetos debe completarse en la V6.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Crite. 2 clave d val. P. B varia.media desde momen. previo- 90m tras la admin partIII d escala MDS-UPDRS .Criterio2d val. P.B;probada jerárquica.,:MDS-UPDRS, PartII; PGI-I; %d suje. sin empeora. d discinesia problema. ;PDQ-39, %d suje. con estado «ON» comple. en 30m.Otros crite.d val. P.A ;Prefer. de los suje. del método d ajuste ddosis-Facili. d uso:% d suj. con1estad «ON» comple. en 30m. P. B:Prefere. d los suje.del método d trata.;Facil.de uso: %d suje. q experi. episod «ON» los 30m. Tomad1 tira/inyección, discinesia problema., Part III,I,II,IV,PGI-I,PDQ-39. MDS-UPDRS;%d suje. con estado «ON» comple. EOQL,EQ-5D.T estado «ON» comple.,T. total media dia. estado «OFF» Crite. d val. d segu. P.A yB: Eval.d segu. y toler. Crite. de val.Farmacociné. P. B datos conc.-T.d la apomo. sus metabo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 85.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 07/02/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 06/02/2018. FECHA DICTAMEN 24/01/2018. FECHA INICIO PREVISTA 28/02/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 07/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Sunovion Pharmaceuticals Inc. DOMICILIO PROMOTOR 84 Waterford Drive 01752 Marlborough, Massachusetts. PERSONA DE CONTACTO INC Research UK Limited - Patricia Rodriguez Sanz. TELÉFONO +34 91 708 8615. FAX . FINANCIADOR Sunovion Pharmaceuticals Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neurología.

CENTRO 2: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neurologia.

CENTRO 3: HM UNIVERSITARIO PUERTA DEL SUR

NOMBRE CENTRO HM UNIVERSITARIO PUERTA DEL SUR. LOCALIDAD CENTRO Móstoles. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neurologia.

CENTRO 4: Hospital General de Catalunya

NOMBRE CENTRO Hospital General de Catalunya. LOCALIDAD CENTRO Sant Cugat del Vallès. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neurologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Apomorphine hydrochloride

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Apomorphine hydrochloride. CÓDIGO APL-130277. DETALLE 106 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Apomorphine hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Sublingual film. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Apomorphine hydrochloride

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN APO-go. NOMBRE CIENTÍFICO s.c. apomorphine. DETALLE 106 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Apomorphine hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.