Un ensayo clínico de fase 3b para medir el efecto del ácido obeticólico contra placebo, en conjunción con un tratamiento estándar, en mediciones clínicas seleccionadas en pacientes con enfermedades de hígado, cirrosis biliar primaria.

Fecha: 2015-12. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-005012-42.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un ensayo clínico de fase 3b para medir el efecto del ácido obeticólico contra placebo, en conjunción con un tratamiento estándar, en mediciones clínicas seleccionadas en pacientes con enfermedades de hígado, cirrosis biliar primaria.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3b, doble ciego, randomizado, controlado con placebo, multicéntrico que evalúa el efecto del ácido obeticólico en los resultados clínicos en pacientes con cirrosis biliar primaria.

INDICACIÓN PÚBLICA La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática crónica autoinmune rara caracterizada por lesiones tanto en hígado como en el tracto biliar que progresan dando cirrosis y otras complicaciones.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cirrosis biliar primaria.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico confirmado o probable de CBP (según las directrices de práctica de la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas [AASLD, pos sus siglas en inglés] y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado [EASL, por sus siglas en inglés] ; Lindor 2009; EASL 2009), demostrado por la presencia de ?2 de los siguientes 3 factores de diagnóstico:
- Antecedentes de niveles elevados de FA durante un mínimo de 6 meses.
- Valor positivo de anticuerpos antimitocondriales (AAM) o bien, si los AAM son negativos o tienen un valor bajo (<1:80), anticuerpos específicos de la CBP (anti-GP210 o anti-SP100 o anticuerpos contra los principales componentes del M2 [PDC-E2, complejo de la deshidrogenasa del ácido 2-oxo-glutárico]).
-Biopsia hepática compatible con CBP.
2. Bilirrubina total media >LSN y ?3x LSN o FA media >5x LSN.
3. Edad ?18 años.
4. El sujeto no está tomando AUDC (no ha recibido una dosis de AUDC en los últimos ?3 meses) o ha tomado AUDC durante al menos 12 meses con una dosis estable durante ?3 meses antes del día 0.
5. Anticoncepción: las mujeres deben ser posmenopáusicas, quirúrgicamente estériles o, en el caso de ser premenopáusicas (no quirúrgicamente estériles), deben estar dispuestas a utilizar ?1 de un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio y hasta 30 días después de la consulta de finalización del tratamiento. Se consideran métodos anticonceptivos efectivos los enumerados a continuación:
-Método de doble barrera, esto es, (a) preservativo (masculino o femenino), (b) diafragma con espermicida o
-Dispositivo intrauterino (DIU); o
-Vasectomía (de la pareja).
-Hormonales (p. ej., píldora, parche, implante intramuscular o inyección anticonceptiva), o
-Abstinencia (si este método es compatible con el estilo de vida habitual o preferido del sujeto).
6. Los sujetos deben otorgar su consentimiento informado por escrito y aceptar cumplir el protocolo del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Antecedentes o presencia de otras enfermedades hepáticas concurrentes, entre ellas:
a. Infección por virus de la hepatitis C.
b. Infección por hepatitis B activa; sin embargo, los sujetos con seroconversión (antígeno de superficie de la hepatitis B y antígeno "e" negativo de la hepatitis B) pueden ser incluidos en este estudio previa consulta con el supervisor médico.
c. Colangitis esclerosante primaria.
d. Hepatitis alcohólica.
e. Hepatopatía autoinmunitaria patente o hepatitis superpuesta.
f. Esteatohepatitis no alcohólica
g. Síndrome de Gilbert.
2. Presencia de complicaciones clínicas de la CBP o descompensación hepática clínicamente significativa, que incluye:
a. Antecedentes de trasplante hepático, inclusión vigente en una lista de trasplante hepático o puntuación actual >12 en la escala MELD. Los sujetos incluidos en una lista de espera para trasplante a pesar de encontrarse en una fase temprana de la enfermedad (por ejemplo, de acuerdo con las directrices regionales) pueden cumplir los requisitos siempre que no cumplan algún otro criterio de exclusión.
b. Cirrosis con complicaciones, incluidos antecedentes (en los últimos 12 meses) o presencia de:
i. Varices sangrantes
ii. Ascitis no controlada
iii. Encefalopatía
iv. Peritonitis bacteriana espontánea
c. Sospecha o certeza de carcinoma hepatocelular.
d. Intervención previa de derivación portosistémica intrahepática transyugular.
e. Síndrome hepatorrenal (tipo I o II) o creatinina sérica en el momento de la selección (consulta 1 o 2) >2mg/dl (178 µmol/l).
3. Media
4. Sujetos que se han sometido a intervenciones de derivación gástrica (la banda gástrica ajustable es aceptable) o resección ileal, o que tengan previsto someterse a alguno de estos procedimientos.
5. Otras afecciones médicas que puedan disminuir la esperanza de vida, como por ejemplo cánceres conocidos (excepto carcinomas in situ u otras afecciones estables relativamente benignas como la leucemia linfática crónica).
6. En las mujeres: tienen previsto quedarse embarazadas, están embarazadas o reciben un resultado positivo en la prueba de embarazo en orina (confirmada por una prueba de embarazo positiva en suero), o se encuentran en período de lactancia.
7. Antecedentes conocidos de infección por el virus de inmunodeficiencia humana.
8. Afecciones médicas que pudieran causar aumentos de la FA de origen no hepático (por ejemplo, la enfermedad de Paget o fracturas en un lapso de 3 meses).
9. Otras afecciones médicas clínicamente significativas que no estén bien controladas o para las que se prevean cambios en las necesidades de medicación durante el estudio.
10. Antecedentes de consumo excesivo de alcohol u otras sustancias en el período de 1 año anterior al día 0.
11. Participación en otro estudio de un producto en fase de investigación o de un producto biológico o sanitario experimental en los 30 días anteriores a la selección. Se permite la participación en un estudio anterior del AOC con un período de reposo farmacológico de 3 meses previo a la inscripción en este estudio.
12. Inestabilidad o incompetencia mental, que plantee dudas sobre la validez del consentimiento informado o la capacidad de cumplimiento terapéutico en el estudio.
13. Antecedentes de hipersensibilidad clínicamente significativa conocida o sospechada al AOC o a cualquiera de sus componentes.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia será el tiempo transcurrido hasta la primera manifestación de uno de los siguientes acontecimientos posteriores a la aleatorización:
a. Fallecimiento (por cualquier causa)
b. Trasplante de hígado
c. Puntuación del modelo de hepatopatía terminal (MELD) ?15
d. Hospitalización (definida como una estancia de 24 horas o más) por un nuevo brote o recurrencia de:
i. Varices sangrantes
ii. Encefalopatía (definida por una puntuación de West Haven ?2)
iii. Peritonitis bacteriana espontánea (confirmada por paracentesis)
e. Ascitis no controlada (ascitis resistente a diuréticos que requiere paracentesis terapéutica con una frecuencia mínima de dos veces al mes).

VARIABLES SECUNDARIAS A continuación se presentan los principales criterios de valoración secundarios:
a. Tiempo transcurrido hasta la primera manifestación de una puntuación de la escala MELD ?15
b. Tiempo transcurrido hasta el trasplante de hígado o la muerte (por cualquier causa)
c. Cambios en la bilirrubina total desde el valor de referencia al finalizar el estudio
d. Cambios en la FA desde el valor de referencia al finalizar el estudio.
Otros análisis de la eficacia
Los siguientes análisis secundarios de la eficacia compararán el AOC con el placebo en cuanto al tiempo de manifestación de los siguientes acontecimientos:
a. Cada componente del criterio de valoración principal de la eficacia (excepto la puntuación de MELD ?15 indicada anteriormente)
b. Aparición de varices
c. Muerte de origen hepático
d. Muerte de origen hepático o trasplante de hígado
e. Muerte de origen hepático, trasplante de hígado o puntuación de la escala MELD ?15.
Análisis de la seguridad
Los datos de seguridad, incluidos los AA, las constantes vitales, el electrocardiograma y los resultados analíticos compararán el AOC con el placebo utilizando la población de seguridad.

Los resultados de salud y los análisis farmacocinéticos.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Evaluar el efecto del AOC comparado con un placebo, administrado junto con el tratamiento de referencia establecido a nivel local, en los resultados clínicos de sujetos con CBP, que se mide en función del tiempo transcurrido hasta la aparición por primera vez de cualquiera de los siguientes acontecimientos determinantes, derivados como criterio de valoración compuesto de acontecimientos:
a.Fallecimiento (por cualquier causa)
b.Trasplante de hígado
c.Puntuación del modelo de hepatopatía terminal(MELD) ?15
d.Hospitalización (definida como una estancia de 24 h o más) por un nuevo brote o recurrencia de:
i.Hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas
ii.Encefalopatía (definida por una puntuación de West Haven ?2)
iii.Peritonitis bacteriana espontánea (confirmada por paracentesis diagnóstica)
e.Ascitis no controlada (ascitis resistente a diuréticos que requiere paracentesis terapéutica con una frecuencia mínima de 2 veces al mes)
f.Carcinoma hepatocelular (..).

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluar el efecto del AOC comparado con un placebo en el momento de la primera manifestación de cada uno de los componentes del criterio de valoración principal enumerados anteriormente, incluyendo también el de muerte de origen hepático.
2. Evaluar el efecto del AOC comparado con un placebo en la evolución de la enfermedad a través de lo siguiente:
a.Bioquímica hepática
b.Marcadores de inflamación y fibrosis
3. Evaluar el efecto del AOC comparado con los controles históricos en los resultados clínicos hepáticos.
4. Evaluar la farmacocinética del AOC y sus conjugados en un subconjunto de sujetos.
5. Evaluar los resultados sobre la salud y los factores farmacoeconómicos, entre otros la rentabilidad, utilización de recursos y la calidad de vida de los sujetos tratados con AOC en comparación con los que recibieron el placebo.
6. Evaluar la seguridad y la tolerancia en sujetos tratados con AOC comparadas con el placebo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 8 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 8 años.

JUSTIFICACION La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática grave, mortal, relacionada con el ácido biliar de causa desconocida. Sin tratamiento, frecuentemente evoluciona a fibrosis hepática y luego a cirrosis, requiriendo un trasplante hepático o provocando la muerte. El tratamiento estándar para adultos es el ácido ursodeoxicólico (URSO o AUDC) durante un tiempo indefinido. Este estudio evaluará el medicamento en investigación, ácido obeticólico (AOC), y su efecto en la CBP, administrado con o sin URSO/AUDC. El AOC es una versión modificada del ácido biliar, un compuesto fabricado en el hígado. El organismo utiliza estos ácidos para ayudar en la digestión.
Participaran unas 350 personas (Europa, América Latina, Norteamérica, región Asia-Pacífico) en unos 170 centros. Comprenderá un período de selección de hasta 8 semanas requiriendo dos visitas al centro. Los participantes aptos serán asignados aleatoriamente (1:1) para recibir comprimidos de AOC 5mg o placebo, por vía oral una vez al día. La aleatorización se hará según el tratamiento estándar con AUDC (sí/no) y la función hepática inicial. El tratamiento incluye visitas al centro cada 3 meses aproximadamente. En la visita de los 3 meses o cualquier visita posterior, si el tratamiento se tolera, la dosis de los participantes deberá ajustarse, de forma enmascarada, a la dosis máxima diaria de AOC 10mg y los asignados al placebo seguirán recibiendo el placebo. La dosis diaria podría volver a ser de 5mg basándose en la tolerabilidad y el criterio clínico. Se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad mediante la supervisión de acontecimientos adversos, constantes vitales y análisis de sangre y orina. El estudio se basa en los acontecimientos, su duración total vendrá determinada por el tiempo necesario para acumular unos 121 acontecimientos del criterio de valoración principal. Se calcula que serán unos 8 años. El tiempo de seguimiento mínimo previsto de los sujetos será de unos 6 años.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 350.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 18/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2015. FECHA INICIO REAL 17/03/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/09/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Intercept Pharmaceuticals Inc. DOMICILIO PROMOTOR 4760 Eastgate Mall CA 92121 San Diego. PERSONA DE CONTACTO Chiltern International Spain - Ricardo Diaz - General Director. TELÉFONO +34 91 1872700. FAX +34 91 1872849. FINANCIADOR Intercept Pharmaceuticals Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Obeticholic acid. CÓDIGO OCA, INT-747. DETALLE It is estimated that subjects will be followed up for a minimum of 6 years. The study is event driven and total duration of treatment will be determined by the time to accrue 121 total primary endpoint events. PRINCIPIOS ACTIVOS Obeticholic Acid. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.