Tratamiento de inmunoterapia con Pembrolizumab (anticuerpos) en pacientes con melanoma de alto riesgo de recurrencia después de resección quirúrgica completa.

Fecha: 2015-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-004944-37.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Tratamiento de inmunoterapia con Pembrolizumab (anticuerpos) en pacientes con melanoma de alto riesgo de recurrencia después de resección quirúrgica completa.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Inmunoterapia complementaria con pembrolizumab (MK-3475), un anticuerpo monoclonal anti-PD-1, en comparación con placebo tras resección completa de melanoma en estadio III de alto riesgo: un ensayo en fase III, aleatorizado y doble ciego del grupo de melanoma de la EORTC.

INDICACIÓN PÚBLICA Clínico e histológico melanoma en estadio III con alto riesgo de recurrencia.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Melanoma en estadio III (AJCC R0), con melanoma cutáneo metastásico a ganglios linfáticos confirmado histológicamente, clasificado como (AJCC, 2010): estadio IIIA con metástasis >1 mm; cualquier estadio IIIB o IIIC (sin metástasis en tránsito).

CRITERIOS INCLUSIÓN -Tener un mínimo de 18 años de edad.
- Resección completa de melanoma en estadio III (R0 AJCC), con melanoma cutáneo metastásico a ganglios linfáticos confirmado histológicamente, clasificado como (AJCC,2010): estadio IIIA con metástasis >1 mm; cualquier estadio IIIB o IIIC (sin metástasis en tránsito).
-Los melanomas de sitio primario desconocido son aptos.
-Es obligatorio enviar la muestra tumoral para evaluar su expresión de PD-L1.
-El tiempo máximo que debe transcurrir entre la intervención quirúrgica y el primer tratamiento con el fármaco en estudio es de 13 semanas. El tratamiento debe iniciarse únicamente tras la cicatrización completa de la intervención.
-Debe dejarse constancia del estado de la enfermedad para la evaluación inicial posquirúrgica mediante una TC de tórax/abdomen/pelvis o RM con TC de cuello o RM (para los tumores primarios de cabeza y cuello), así como una exploración clínica completa tras la obtención del consentimiento informado y antes de la inscripción.
-Sin cáncer (sin recidiva locorregional o metástasis); sin signos clínicos de metástasis cerebral.
-Estado de la mutación de BRAF
-Estado funcional según la escala del ECOG de 0 o 1.
-El paciente muestra una función suficiente de los órganos según lo definido en protocolo.
-Las mujeres en edad fértil (MEF) deben presentar una prueba de embarazo en suero (u orina) con resultado negativo en el plazo de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
-Los pacientes en edad fértil/con capacidad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos adecuados
-Las mujeres en periodo de lactancia deben interrumpirla antes de la primera dosis de tratamiento del estudio y hasta los 120 días después de la última dosis del fármaco en estudio.
- Pacientes que no han estado enfermos durante 5 años., o pacientes con antecedentes de cáncer de piel melanómico completamente reseccionado o carcinoma tratado in situ con éxito, por ejemplo, cáncer del cuello uterino in situ; estos serán elegibles.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Melanoma mucoso u ocular.
-Tratamiento previo para el melanoma excepto la intervención quirúrgica de las lesiones del melanoma primario.
- Antecedentes de neumonía que haya requerido tratamiento con esteroides, sin antecedentes de neumopatía intersticial.
- Antecedentes de otras neoplasias malignas o neoplasias malignas simultáneas. Las excepciones incluyen a pacientes que no han estado enfermos durante 5 años o pacientes con antecedentes de cáncer de piel melanómico completamente reseccionado o carcinoma tratado in situ con éxito, por ejemplo, cáncer del cuello uterino in situ.
- Enfermedad autoinmunitaria activa que haya requerido un tratamiento sistémico en los 2 últimos años (es decir, con agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). Las terapias sustitutivas (p. ej. tiroxina, insulina o terapia sustitutiva fisiológica con corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se consideran formas de tratamiento sistémico.
- Infecciones activas que requieran tratamiento
-Diagnóstico de inmunodeficiencias, sin tratamientos sistémicos con esteroides u otro tipo de tratamientos inmunodepresores dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
- Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa o hepatitis C.
- pacientes que hayan recibido tratamiento con vacunas atenuadas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento en estudio.
-Haber recibido ningún tratamiento anterior con anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 o fármacos anti-PD-1 o PD-L1 o PD-L2.
- Participa actualmente en ningún estudio ni recibe tratamientos en estudio ni ha participado en un estudio de un fármaco en investigación ni ha recibido tratamientos en estudio ni ha usado un dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento
-Él mismo o algún familiar directo (p. ej. cónyuge, progenitor/tutor legal, hermano o hijo) forma parte del personal del centro de investigación o del promotor implicado directamente en este ensayo, a menos que lo aprobase el presidente o la persona designada del CEIC, en cuyo caso se haría una excepción de este criterio para un sujeto en concreto
- Mujeres en periodo de lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Supervivencia sin recidiva (SSR)
2. SSR en pacientes con expresión positiva de PD-L1, recibiendo pembrolizumab o placebo.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Supervivencia sin metástasis (SSM)
2. SSM en el subgrupo de pacientes con expresión tumoral positiva de PD-L1 que reciben pembrolizumab o placebo
3. Supervivencia general (SG)
4. SG en el subgrupo de pacientes con expresión tumoral positiva de PD-L1 que reciben pembrolizumab placebo
5. Perfil de toxicidad conforme a los criterios de terminología común para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v. 4.0
6. Evaluar la FC de pembrolizumab si se administran 200 mg de pembrolizumab cada tres semanas.
7. Evaluar el desarrollo de anticuerpos antifármaco (ADA).

OBJETIVO PRINCIPAL - Evaluar prospectivamente si el tratamiento adyuvante posquirúrgico con
pembrolizumab mejora la supervivencia sin recidiva (SSR) en comparación con placebo en pacientes de alto riesgo con resección completa de melanoma en estadios IIIA (metástasis >1 mm), IIIB y IIIC.
- Evaluar prospectivamente si en el subgrupo de pacientes con expresión tumoral positiva del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1), pembrolizumab mejora la supervivencia sin recidiva en comparación con placebo.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar prospectivamente si el tratamiento adyuvante posquirúrgico con pembrolizumab mejora la supervivencia sin metástasis en comparación con placebo.
- Evaluar prospectivamente si en el subgrupo de pacientes con expresión tumoral positiva de PD-L1 pembrolizumab mejora la supervivencia sin metástasis en comparación con placebo.
- Evaluar prospectivamente si el tratamiento adyuvante posquirúrgico con pembrolizumab mejora la supervivencia general en comparación con placebo.
- Evaluar prospectivamente si en el subgrupo de pacientes con expresión tumoral positiva de PD-L1 pembrolizumab mejora la supervivencia general en comparación con placebo.
- Comparar los perfiles de acontecimientos adversos (AA y acontecimientos adversos graves [AAG]) de los pacientes del grupo que recibe pembrolizumab frente a los del grupo de placebo.
- Evaluar la farmacocinética (FC) de pembrolizumab si se administran 200 mg de pembrolizumab cada tres semanas.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Cada 12 semanas durante el tratamiento y los 2 primeros años. Del año 3 al 5 cada 6 meses y anual a partir de entonces.
2. Cada 12 semanas durante el tratamiento y los 2 primeros años. Del año 3 al 5 cada 6 meses y anual a partir de entonces.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1.Cada 12 semanas durante el tratamiento y los 2 primeros años. Del año 3 al 5 cada 6 meses y anual a partir de entonces.
2.Cada 12 semanas durante el tratamiento y los 2 primeros años. Del año 3 al 5 cada 6 meses y anual a partir de entonces.
3.Supervivencia general (SG) se medirá desde fecha randomización hasta fecha muerte.
4.Supervivencia general (SG) se medirá desde fecha randomización hasta fecha muerte.
5. Cada 6 meses durante tratamiento y en semana 12 tras último tratamiento.
6.Antes de inicio de tratamiento ( antes inyección 1), Semana 4( antes inyección 2), Semana 10 ( antes inyección 4), semana 22( antes inyección 8) y en mes 12 ( antes inyección 16). A los 30 días, y a los 3 meses tras último tto
7. Antes de tto semanas 4,10,22 y en mes 12. En 30 dias tras ultimo tto.

JUSTIFICACION El aumento de la incidencia del melanoma ha dado lugar a un número creciente de pacientes con diagnóstico de ganglios linfáticos regionales positivos (estadio III) al año en todo el mundo, pero particularmente en el mundo occidental. Los pacientes con melanoma avanzado resecable en estadio IIIA (metástasis >1 mm), IIIB y IIIC presentan una gran necesidad médica no cubierta estos pacientes presentan un alto riesgo de recidiva de la enfermedad debido al impacto insignificante de las pautas complementarias con IFN sobre la Supervivencia General (SG). Hasta el momento, el tratamiento adyuvante del melanoma maligno en estadio III con agentes citostáticos o inmunoterapia inespecífica, modificadores de la respuesta biológica o combinaciones no ha logrado un beneficio clínico claro en términos de supervivencia. En este estudio de investigación se va a evaluar un fármaco, pembrolizumab (MK-3475), un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. Pembrolizumab forma parte de un nuevo tipo de tratamientos contra el cáncer conocidos como inmunoterapia, que está diseñada para fortalecer las propias defensas del organismo para combatir el cáncer. Actualmente están en curso estudios de pembrolizumab en melonoma, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama triple negativo, cáncer gástrico, cáncer de vejiga, neoplasias malignas hematológicas y neoplasias malignas de otro tipo. La finalidad de este estudio es evaluar si el tratamiento adyuvante posquirúrgico con pembrolizumab mejora la supervivencia sin recidiva en comparación con placebo en pacientes de alto riesgo con resección completa de melanoma en estadios IIIA (metástasis >1 mm), IIIB y IIIC y evaluar si en el subgrupo de pacientes con expresión tumoral positiva del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1), pembrolizumab mejora la supervivencia sin recidiva en comparación con placebo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 900.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD No. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 24/06/2015. FECHA DICTAMEN 11/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2015. FECHA INICIO REAL 09/10/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 08/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a Subsidiary of Merck & Co. Inc. DOMICILIO PROMOTOR C/ Josefa Valcárcel, 38 28027 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-3475. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Pembrolizumab will be given every 3 weeks for a maximum of 1 year before the first recurrence and 2 years after the first recurrence. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.