Tratamiento de inducción con FOLFOX con o sin Aflibercept seguido de quimio-radioterapia (QT/RT) en adenocarcinoma de recto localmente avanzado de alto riesgo. Ensayo abierto, Fase II, aleatorizado.

Fecha: 2014-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-002063-14.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Tratamiento de inducción con FOLFOX con o sin Aflibercept seguido de quimio-radioterapia (QT/RT) en adenocarcinoma de recto localmente avanzado de alto Riesgo. Ensayo abierto, Fase II, aleatorizado.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Tratamiento de inducción con FOLFOX con o sin Aflibercept seguido de quimio-radioterapia (QT/RT) en adenocarcinoma de recto localmente avanzado de alto riesgo. Ensayo abierto, Fase II, aleatorizado.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con alto riesgo de cáncer rectal localmente avanzado definido por Resonancia Magnética Nuclear (RMN), candidatos a tratamiento multimodal.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con alto riesgo de carcinoma rectal localmente avanzado definido por Resonancia Magnética Nuclear (RMN), candidatos a tratamiento multimodal.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Que hayan fechado y firmado el consentimiento informado, y sean capaces de cumplir los requerimientos del protocolo;
2) Varones o mujeres con cancer rectal de edad ? 18 y 75 ? años;
3) Cáncer rectal de riesgo alto definido por RM, con el borde inferior del tumor distal a la reflexión peritoneal o ? 12 cm del margen anal y considerado por el cirujano como factible para realizar una resección curativa (incluyendo la exanteración pélvica como resección curativa).
Presencia de al menos una de las siguientes características en RMN de alta resolución y corte estrecho (3 mm):
Tumores del tercio medio:

-mrT3
a) Invasión vascular extramural (EMVI) positiva
b) Extensión extramural > 5 mm en grasa perirectal
c) Fascia mesorectal (MRF) amenazada o afecta*

-mr T4***

Tumores del tercio distal (? 5 cm del margen anal)

- Tumor mrT3, en o bajo los elevadores
- T4 como enumerado anteriormente

N2**

*tumor o ganglio linfático a < 1 mm de la fascia mesorectal
**? 4 ganglios linfáticos en el mesorecto con signos morfológicos en RMN indicando enfermedad metastásica. ? 4 ganglios linfáticos, aumentados o no de tamaño, con apariencia redondeada homogénea no es suficiente.
***T4a: El tumor infiltra la reflexión peritoneal. T4b: El tumor infiltra órganos adyacentes.
4) Adenocarcinoma de recto confirmado histológicamente. El resto de tipos histológicos quedan excluidos;
5) ECOG Performance Status ? 1;
6) Requerimientos de hematología: neutrófilos (ANC) ?1.5x109/L; plaquetas ? 100x109/L; hemoglobina ? 9g/dL;
7) Función renal adecuada: creatinina en suero <1.5 x límite superior de la normalidad (ULN);
8) Función hepática adecuada: bilirrubina sérica <1.5 x ULN, fosfatasa alcalina <5xULN, AST/ALT < 3 x ULN;
9) Proteinuria <2+ (dipstick) o ?1g en orina de 24 horas;
10) Seguimiento regular factible;
11) En el caso de mujeres fértiles, test de embarazo negative en el plazo de una semana (7 días) antes de empezar el fármaco de estudio;
12) Las mujeres fértiles deben estar de acuerdo en usar métodos fiables y apropiados de contracepción al menos hasta tres meses después del fin de tratamiento (cuando sea aplicable). Los pacientes varones con pareja fértil deben estar de acuerdo en usar métodos contraceptivos adicionales a los que use su pareja durante el ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1) Tratamiento previo con aflibercept;
2) Historia o evidencia a la exploración física de metastasis;
3) Hipercalcemia incontrolada;
4) Neuropatía permanente (grado NCI ?2);
5) Hipertensión incontrolada (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg), o historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;
6) Terapia antitumoral concomitante no planeada (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia);
7) Tratamiento con cualquier otro producto investigacional en los 28 días previos a la entrada en el estudio;
8) Otra neoplasia concomitante o previa, con excepción de: i/ carcinoma de cervix tratado adecuadamente, ii/ carcinoma cutáneo basocelular o escamoso, iii/ cáncer en remisión completa >5 años;
9) Cualquier otra enfermedad seria y no controlada, cirugía mayor o trauma en los 28 días previos;
10) Embarazo o lactancia;
11) Alergia a cualquier excipiente de los fármacos de estudio;
12) Antecedentes previos de angina estable, arritmia no controlada, síndrome coronario agudo, aun cuando estén controlados con medicación, o infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los últimos 12 meses.
13) Obstrucción intestinal. Los pacientes con oclusión intestinal, candidatos a participar en el ensayo, podrán ser incluibles en el estudio tras la realización de un estoma derivativo.
14) Aparición de trombosis venosa profunda 'de novo' en las 4 semanas previas a la aleatorización.

VARIABLES PRINCIPALES Analizar el número de pacientes que alcancen RCp tras el tratamiento de inducción con mFOLFOX6 +/- aflibercept seguido de QT/RT. RCp se define como la ausencia de células tumorales viable en el tumor primario y en los ganglios linfáticos (ypT0N0).

VARIABLES SECUNDARIAS - Determinar el número de CRM negativos y resecciones R0.
- TRG; tumor residual tras tratamiento preoperatorio, sera evaluado semicuantitativamente de acuerdo a la escala de 5 puntos propuesta por Mandard. Se entenderá CRM afecto como la presencia de tumor a ? 2 mm del margen de resección.
- T Downstaging: definido como el menor estadio T patológico alcanzado comparado con el mrT pre-tratamiento.
- La seguridad y tolerabilidad del fármaco de estudio se determinará en función de los Acontecimientos Adversos (AEs) y cambios de laboratorio. Los AEs se codificarán usando el National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4.0 toxicity criteria (si NCI-CTCAE no fuera applicable, se usaría el Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA]).
- Las complicaciones quirúrgicas se determinarán como AEs reportados durante los 30 días tras la cirugía.
- Determinar las recurrencias locales y la Supervivencia Libre de Enfermedad a 3 años.
- Determinar los niveles de biomarcadores en basal en suero y en la biopsia diagnóstica, y correlacionarlos con las respuestas patológicas a mFOLFOX6 + aflibercept y objetivos de recaída y supervivencia.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia del tratamiento de inducción con mFOLFOX6 +/- aflibercept seguido de QT/RT en términos de respuestas completas patológicas (RCp).

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar parámetros patológicos de eficacia: resección R0, grado de regresión tumoral (TRG), y margen circunferencial radial (CRM) positivo o negativo.
- Evaluar la relación entre los cambios en RMN y las respuestas patológicas (mrTRG).
- Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de mFOLFOX6 +/- aflibercept seguido de QT/RT.
- Determinar las complicaciones postquirúrgicas en los 30 días posteriores a la cirugía.
- Evaluar las recurrencias locales a los 3 años y la supervivencia libre de enfermedad.
- Determinar los niveles de expression de biomarcadores en basal, y correlacionarlos con la respuesta al tratamiento con mFOLFOX6 + aflibercept.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se realizarán dos análisis intermedios para evaluar seguridad, futilidad/eficacia:

- Cuando se haya alcanzado el 33% del tamaño de la muestra
- Cuando se haya alcanzado el 66% del tamaño de la muestra

El análisis final se realizará cuando se haya alcanzado el 100% del tamaño de la muestra (180 pacientes).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se realizarán dos análisis intermedios para evaluar seguridad, futilidad/eficacia:

- Cuando se haya alcanzado el 33% del tamaño de la muestra
- Cuando se haya alcanzado el 66% del tamaño de la muestra

El análisis final se realizará cuando se haya alcanzado el 100% del tamaño de la muestra (180 pacientes).

JUSTIFICACION Cuando el diagnostico del cáncer de recto se realiza en una fase en la que la enfermedad todavía está localizada (sin metástasis) pero el tumor ya afecta a todas las capas del recto decimos que el tumor esta localmente avanzado. En esta situación los mejores resultados se obtienen cuando antes de la intervención se aplica un tratamiento combinando con quimio y radioterapia.
Con este tratamiento alrededor del 30% de los pacientes tienen una recaida en lugares alejados del recto (metástasis). Para evitar esto, las recomendaciones de las principales guias clínicas aconsejan dar un tratamiento con quimioterapia después de la cirugía con la intención de disminuir el riesgo de la aparición de las metástasis. Pero la administración de esta quimioterapia después del tratamiento preoperatorio y la cirugía es en ocasiones difícil de soportar por los pacientes. Nuestro grupo demostró que cuando el tratamiento de quimioterapia se administraba antes (inducción) que el tratamiento local (quimio/radioterapia y cirugía) la tolerancia y el cumplimiento del tratamiento eran mejores. Estos resultados fueron suficientes para que muchos centros en Europa y Estados Unidos aplicasen habitualmente esta estrategia de tratamiento: Quimioterapia seguida de quimioradioterapia y cirugía). Sin embargo aunque esta estrategia parece la mas adecuada, creemos que la tasa de respuestas al tratamiento preoperatorio puede mejorar. Una forma posible de hacerlo seria introduciendo nuevos fármacos en combinación con los ya existentes durante el tratamiento de inducción. Esto es lo que queremos estudiar en este ensayo clínico. Nuestra hipótesis es que añadiendo a la inducción un fármaco cuyo mecanismo de acción es normalizar la vascularizacion del tumor (aflibercept) podríamos mejorar los resultados que se obtienen con el tratamiento actual. Para ello, nuestro estudio comparara ambas estrategias (quimioterapia con o sin aflibercept) seguida de quimioradioterapia y cirugía.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 23/10/2014. FECHA DICTAMEN 06/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 31/10/2014. FECHA INICIO REAL 27/01/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/09/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 02/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GEMCAD (Grupo Español Multidisciplinar en Cáncer Digestivo). DOMICILIO PROMOTOR C/ Profesor Beltrán Báguena, nº 8 46009 VALENCIA. PERSONA DE CONTACTO PIVOTAL, S.L - Myriam García Iglesias. TELÉFONO 34 91 7081250. FAX 34 91 7081301. FINANCIADOR SANOFI-AVENTIS, S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 22/01/2015.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE/ALACANT. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 05/02/2015.

CENTRO 3: HOSPITAL DE SANT JOAN DESPÍ MOISÈS BROGGI

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DESPÍ MOISÈS BROGGI. LOCALIDAD CENTRO SANT JOAN DESPÍ. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 09/02/2015.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL DE GRANOLLERS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DE GRANOLLERS. LOCALIDAD CENTRO GRANOLLERS. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 04/03/2015.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 03/03/2015.

CENTRO 6: CONSORCIO HOSPITALARIO PROVINCIAL DE CASTELLÓN

NOMBRE CENTRO CONSORCIO HOSPITALARIO PROVINCIAL DE CASTELLÓN. LOCALIDAD CENTRO CASTELLÓN DE LA PLANA/CASTELLÓ DE LA PLANA. PROVINCIA CASTELLÓN. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 26/02/2015.

CENTRO 7: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO MANRESA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 18/02/2015.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 18/03/2015.

CENTRO 9: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 26/02/2015.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 01/10/2015.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 12/01/2016.

CENTRO 12: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 26/01/2015.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA. LOCALIDAD CENTRO LLEIDA. PROVINCIA LLEIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 05/03/2015.

CENTRO 14: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO SABADELL. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 19/02/2015.

CENTRO 15: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 26/01/2015.

CENTRO 16: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 11/03/2015.

CENTRO 17: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 25/02/2015.

CENTRO 18: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 28/01/2015.

CENTRO 19: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE. LOCALIDAD CENTRO ELCHE/ELX. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 20/02/2015.

CENTRO 20: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 21/01/2015.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN ZALTRAP. DETALLE Estimated average study treatment duration: 12 weeks. All the patients enrolled in the study will receive one cycle of study medication every 14 days, for six cycles, unless unacceptable toxicity or progression is detected. PRINCIPIOS ACTIVOS aflibercept. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.