Tepotinib (MSC2156119J) con gefitinib en sujetos con CPNM localmente avanzado o metastásico (INSIGHT).

Fecha: 2017-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001604-28.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Tepotinib (MSC2156119J) con gefitinib en sujetos con CPNM localmente avanzado o metastásico (INSIGHT).

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo en fase Ib/II multicéntrico, aleatorizado y abierto para comparar tepotinib (MSC2156119J) en combinación con gefitinib frente a quimioterapia como tratamiento de segunda línea en sujetos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico, positivo para MET, portador de la mutación del EGFR y que ha adquirido resistencia al tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR (EGFR-TKI).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de pulmón.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Fase Ib
a) CPNM avanzado confirmado histológicamente o citológicamente, independientemente del subtipo histológico, que no respondió con gefitinib por motivos diferentes a toxicidad o cumplimiento.
b) Disponibilidad de una biopsia tumoral previa al tratamiento fresca o archivada (excluidas las muestras de aspiración con aguja fina y de citología). En el caso de sujetos que han tenido al menos 1 tratamiento previo contra el cáncer, es obligatoria una biopsia obtenida entre la falta de respuesta al tratamiento contra el cáncer más reciente y la inscripción.
c) Estado MET+, según lo determinado por el laboratorio central, es decir, sobreexpresión de c-Met según lo determinado mediante inmunohistoquímica (IHQ) (es decir, IHQ 2+ o IHQ 3+).
d) Estado general (EG) de 0 o 1 según la escala del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

Fase II
a) CPNM localmente avanzado o metastásico salvo con histología escamosa predominante (confirmado por histología o por citología).
b) Mutación activadora del receptor EGFR (documentada o según lo determinado por el laboratorio central).
c) Resistencia adquirida en el tratamiento con EGFR-TKI de primera línea, incluidos gefitinib, erlotinib, icotinib o afatinib.
d) Estado T790M del EGFR (según lo determinado por el laboratorio central, mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa [polymerase chain reaction, PCR] validada).
¿ Estado negativo para T790M en la parte aleatorizada.
¿ Estado positivo para T790M en la cohorte de un solo grupo (solo centros de China continental).
e) Es obligatoria la disponibilidad de tejido tumoral fresco o archivado (excluidas las muestras de aspiración con aguja fina y de citología) obtenido entre la documentación de la resistencia adquirida al tratamiento con EGFR-TKI, incluidos gefitinib, erlotinib, icotinib o afatinib, y la inscripción.
f) Estado MET+, según lo determinado por el laboratorio central, es decir, sobreexpresión de c-Met según lo determinado mediante IHQ (es decir, IHQ 2+ o IHQ 3+) y/o amplificación de c-Met y/o aumento del número de copias del gen (gene copy number, GCN) c-Met, ambos determinados por IHQ.
g) EG de 0 o 1 según ECOG.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión (fase I y fase II)
a) Esperanza de vida estimada <3 meses.
b) Función inadecuada de la médula ósea, hepática o renal.
c) Quimioterapia, terapia biológica o radioterapia previas u otro tratamiento contra el cáncer en fase de investigación (sin incluir la radioterapia paliativa localizada) durante los 21 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (fase Ib solamente).
d) Tratamiento sistémico previo contra el cáncer con quimioterapia u otros agentes dirigidos a la vía EGFR, excluidos gefitinib, erlotinib, icotinib y afatinib para el CPNM avanzado (se permite un ciclo de pauta posológica de quimioterapia con fines [neo]adyuvantes o un ciclo de quimiorradioterapia para la enfermedad en estadio IIIa) (fase II solamente).

VARIABLES PRINCIPALES 1- Fase Ib: Incidencia de sujetos que presentan al menos 1 TLD en el ciclo 1 (es decir, 21 días después de la primera dosis de la medicación del ensayo).
2. ase Ib: Incidencia y tipo de otros acontecimientos adversos (AA).
3- Fase II: SSP en la parte aleatorizada, evaluada por el investigador o radiólogo del centro .
El tiempo de la SSP se define como el tiempo, en meses, desde la aleatorización hasta la primera observación de PE documentada según RECIST, versión 1.1, o la muerte por cualquier causa en los 84 días siguientes a la aleatorización o a la última evaluación del tumor.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Fase 2 (randomized): SSP valorada por revisor independiente
2. Fase 2: SSP evaluada por el investigador y el CRI en la cohorte con un solo grupo
3. Tiempo de supervivencia general (SG)
4. Respuesta del tumor medida por la respuesta objetiva (RO) y el control de la enfermedad basado en RECIST, versión 1.1
5. Porcentage de sujetos con la enfermedad controlada basado en RECIST, versión 1.1
6. Fase Ib: Zona bajo la concentracion de plasma comparada con la Curva de Tiempo desde tiempo cero hasta el timepo de la última muestra ABC(0-t)
7. Incidencia y tipo de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), AAST relacionados con el tratamiento, AA graves (AAG), AAG relacionados con el tratamiento, AAST con toxicidad de grado ¿3, AAST relacionados con el tratamiento ¿3 y AAST que provoquen la interrupción permanente del tratamiento.
8. Fase 1b: zona bajo la concentracion de plasma en comparacion con la curva de tiempo dentro del intervalo de la primera dosis.
9. Fase 1b: maximo observado de concentracion de plasma (Cmax)
10. Fase 1b: concentracion media de plasma (Cmed)
11. Phase 1b: Minimum Concentration (Cmin)
12. Fase 1b: Tiempo hasta la Concentración Máxima (Tmax)
13. Fase 1b: Área bajo la curva desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC 0-inf)
14. Fase 1b: Separación corporal aparente del fármaco del plasma (CL / F)
15. Fase 1b: Volumen aparente de distribución (Vz / F)
16. Fase 1b: Volumen de distribución en estado estacionario (Vss / F)
17. Fase 1b: Constante de la tasa terminal aparente (¿ z)
18. Fase 1b: vida media terminal aparente (t1 / 2)
19. Porcentaje de sujetos con muerte con razones dentro de los 30 (± 3) días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio
20. Porcentaje de sujetos con anomalías en las pruebas de laboratorio de seguridad evaluadas por NCI-CTCAE (Versión 4.0)
21. Porcentaje de sujetos con anomalías incl. Signos vitales, cambios en el ECG de 12 derivaciones, examen físico, peso corporal, y Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) PS.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase Ib
Determinar la dosis recomendada en la fase II (DRF2) de tepotinib cuando se utiliza en combinación con gefitinib (a la dosis estándar aprobada de 250 mg) y se administra por vía oral una vez al día durante un ciclo de 21 días en sujetos con CPNM avanzado con un diagnóstico positivo para MET (MET+).
Fase II
Evaluar si la eficacia en términos de supervivencia sin progresión (SSP) de tepotinib de segunda línea en combinación con gefitinib es superior a pemetrexed+cisplatino/carboplatino en sujetos con CPNM localmente avanzado o metastásico, MET+, T790M negativo, portador de una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y que ha adquirido resistencia al tratamiento de primera línea con EGFR-TKI, incluidos gefitinib, erlotinib, icotinib o afatinib.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase Ib
¿ Caracterizar la farmacocinética (FC) de tepotinib cuando se administra en combinación con gefitinib.
¿ Caracterizar la FC de gefitinib cuando se administra en combinación con tepotinib.
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de tepotinib en combinación con gefitinib.
¿ Evaluar la actividad antitumoral preliminar de tepotinib en combinación con gefitinib.
Fase II
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de tepotinib en combinación con gefitinib.
¿ Evaluar la eficacia de tepotinib en combinación con gefitinib en sujetos MET+ y T790M negativo.
¿ Evaluar la actividad antitumoral de tepotinib en combinación con gefitinib en sujetos MET+ y T790M negativo, en una cohorte de un solo grupo independiente (solo centros de China continental).
¿ Evaluar los resultados notificados por los pacientes (RNP) con respecto a la calidad de vida (CdV), y el tiempo hasta la progresión de los síntomas (THPS).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1- Hasta el día 21 del Ciclo 1
2- Basal hasta el día 30 despues de la última dosis de tratamiento del estudio
3- Hasta los 8 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1- tiempo desde randomiz. hasta la muerte o hasta los 8 meses
2- Tiempor desde las 1ªdosis hasta la muerte o hasta los 8 meses
3- Tiempo desde la random. has la muerte o los 10 meses
4- endpoint numero 7 y 8: cada 6 semanas hasta sem. 72 y cada 12 sem despues de la sem 72 hasta empeoramiento de la enfermedad (EE), muerte, final de ensayo o inicio de nuevo tratamiento
5- Pre dosis, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 y 24 h despues dosis en D1 y 15 de ciclo1
6- 0 hasta D30 despues de última dosis 7 a 18- Pre dosis, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 y 24 h post dosis en D1 y 15 de Ciclo1
19- 30 días despues de ultima dosis
20, y 21- 0 hasta Día30 despues de última dosis
22 y 23- D1 de Ciclos 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 y cada 4 ciclos hasta EE, y final de tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 192.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 30/03/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 07/02/2017. FECHA DICTAMEN 22/12/2016. FECHA INICIO REAL 29/03/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/07/2017. FECHA INTERRUPCIÓN 25/05/2017. MOTIVOS INTERRUPCIÓN Dificultades para identificar pacientes que cumplan con los criterios de inclusión. No es debido a problemas de seguridad.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck KGaA. DOMICILIO PROMOTOR Frankfurter Strasse 250 64293 Darmstadt. PERSONA DE CONTACTO Communication Center Merck KGaA. TELÉFONO +34 900810844. FAX +49 6151 72 2000. FINANCIADOR NA. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncology.

CENTRO 2: Centre sociosanitari de L'Hospitalet - Consorci Sanitari Integral

NOMBRE CENTRO Centre sociosanitari de L'Hospitalet - Consorci Sanitari Integral. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncology.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI. LOCALIDAD CENTRO Lugo. PROVINCIA LUGO. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología y Oncología Médica.

CENTRO 6: COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Oviedo. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

CENTRO 8: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

CENTRO 9: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 10: Hospital Universitari Quirón Dexeus

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Quirón Dexeus. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO c/ Sabino Arana, 5-19.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO ALVARO CUNQUEIRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO ALVARO CUNQUEIRO. LOCALIDAD CENTRO Vigo. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 13: Centre Sociosanitari Sant Jordi de la Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Centre Sociosanitari Sant Jordi de la Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: tepotinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tepotinib. CÓDIGO MSC2156119J. DETALLE Tepotinib will be administered orally at the RP2D once daily,
in combination with gefitinib every day of each 21 day treatment cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS tepotinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: gefitinib

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN IRESSA 250mg fil-coated tablets. DETALLE tepotinib will be administered orally at the RP2D once daily in combination with gefitinib every day of each 21 day treatment cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS gefitinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: pemetrexed

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN ALIMTA 500mgpowderforconcentrateforsolutionforinfusion. DETALLE Day 1 of each 21 day cycle, for up to 10 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS pemetrexed. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: cisplatin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin 1 mg/ml Sterile Concentrate. DETALLE Day 1 of each 21 day cycle, up to 10 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS cisplatin. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: carboplatin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Carboplatin 10 mg/ml Intravenous Infusion. DETALLE Day 1 of each 21 day cycle, up to 10 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS carboplatin. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: Tepotinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tepotinib. CÓDIGO MSC2156119J. DETALLE Tepotinib will be administered orally at the RP2D once daily,
in combination with gefitinib every day of each 21 day treatment cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS Tepotinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.