Riociguat para el tratamiento de la HAP en niños de entre 6 y menos de 18 años de edad.

Fecha: 2016-04. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-003952-29.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Riociguat para el tratamiento de la HAP en niños de entre 6 y menos de 18 años de edad.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto con ajuste individualizado de la dosis, para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de riociguat en niños de entre 6 y menos de 18 años de edad con hipertensión arterial pulmonar (HAP).

INDICACIÓN PÚBLICA Hipertensión arterial pulmonar (HAP).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hipertensión arterial pulmonar (HAP).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Niños de >= 6 a < 18 años
2. Diagnosticados de HAP:
-Idiopática (HAPI)
-Hereditaria (HAPH)
-HAP asociada a (HAPA)
o Enfermedad del tejido conjuntivo
o Cardiopatía congénita con cierre de derivación hace más de 6 meses (no hay derivaciones abiertas, confirmado mediante CCD 4 meses como mínimo después de la cirugía)
3. Diagnóstico de HAP confirmada mediante cateterismo de las cavidades derechas (CCD) en cualquier momento antes de la inclusión (pacientes con derivaciones cerradas, CCD 4 meses como mínimo después de la cirugía)
4. Hipertensión arterial pulmonar confirmada por una CCD en cualquier momento antes de comenzar el estudio, con una presión media en arteria pulmonar (PAPmedia) >=25 mm Hg en reposo, presión de enclavamiento en el capilar pulmonar (PECP) o presión telediastólica ventricular izquierda (PTDVI) <=15 mm Hg y resistencia vascular pulmonar (RVP) > 240 din.s.cm-5 (es decir, >=3,0 unidades Wood .m2)
5. Los pacientes tienen que estar recibiendo tratamiento con el tratamiento de referencia, consistente en el tratamiento de base y una dosis estable de bosentán (al menos 12 semanas con dosis estables)
Se incluirán dos grupos de pacientes:
o Prevalentes: pacientes que reciben actualmente bosentán en monoterapia, que necesitan tratamiento adicional (a criterio del investigador)
o Incidentes: pacientes que no han recibido tratamiento con anterioridad, en los que se inicia la administración de bosentán. Se añadirá el riociguat cuando la dosis de bosentán se mantenga estable durante al menos 12 semanas.
6. Clase funcional I, II y III de la OMS
7. Las mujeres adolescentes con capacidad de procrear solo pueden ser incluidas en el estudio si la prueba de embarazo es negativa. Las mujeres adolescentes con capacidad de procrear deberán aceptar el uso de un método anticonceptivo cuando sean sexualmente activas. Un método «anticonceptivo adecuado» se define como cualquier combinación de al menos 2 métodos anticonceptivos eficaces, de los cuales al menos uno es una barrera física (como preservativos con anticoncepción hormonal o implantes o anticonceptivos orales, determinados dispositivos intrauterinos). La anticoncepción adecuada es necesaria desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 6 semanas después de la última administración del fármaco del estudio
8. Los varones jóvenes tienen que aceptar usar un método anticonceptivo adecuado cuando sean sexualmente activos
9. Firma del consentimiento informado por escrito que se proporciona y, si procede, asentimiento pertinente del niño.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Uso concomitante de los medicamentos siguientes: no se permiten inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo) e inhibidores inespecíficos de la fosfodiesterasa (PDE) (teofilina y dipiridamol) en cualquier forma o tratamiento previo. Se permite el uso concomitante de nitratos o donantes de NO hasta dos semanas antes de la visita 1.
2. Estado activo de hemoptisis o hemorragia pulmonar, incluidos los acontecimientos tratados mediante embolización de una arteria bronquial o antecedentes de embolización de una arteria bronquial o hemoptisis masiva en los 3 meses anteriores a la selección
3. Presión arterial sistólica (PAS) más de 5 mm Hg menor que el nivel adaptado del percentil 50 de la PAS adaptada según la edad, el sexo y la estatura (NHBPEP, 2004)
4. Antecedentes de enfermedad cardíaca izquierda, incluida la enfermedad valvular o la insuficiencia cardíaca
5. Hipertensión pulmonar relacionada con afecciones distintas de las que se especifican en los criterios de inclusión
6. Clase funcional IV de la OMS
7. Enfermedad venosa oclusiva pulmonar
8. Aspartato transaminasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) más de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
9. Enfermedad en estado inestable, por ejemplo, signos y síntomas de insuficiencia cardíaca derecha descompensada
10. Asma bronquial grave
11. Enfermedad pulmonar restrictiva grave
12. Anomalías congénitas graves en pulmón, tórax y diafragma
13. Disfunción hepática de importancia clínica (especialmente, clase C de ChildPugh)
14. Insuficiencia renal (filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73m2, p. ej., calculada según la fórmula de Schwartz)
15. Paciente con hipersensibilidad al fármaco en investigación o a cualquiera de los excipientes
16. Tabaquismo activo de cualquier tipo o cantidad
17. Pacientes con infección por VIH diagnosticada (evaluada mediante los antecedentes médicos)
18. Asignación previa a un tratamiento durante este estudio
19. Participación previa (en los 30 días anteriores) o simultánea en otro estudio clínico con medicamentos en investigación
20. Cualquier afección que, en opinión del médico responsable del tratamiento, pudiera poner en peligro la participación del paciente y el cumplimiento de los procedimientos indicados en este protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES - Incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves
- Registro de constantes vitales
- Radiografía de la mano izquierda
- Análisis farmacocinético/farmacodinámico.

VARIABLES SECUNDARIAS - Distancia caminada en 6 minutos (6MWD).
- Clase funcional de la OMS.
- Prohormona aminoterminal del péptido natriurético cerebral.
- Puntuaciones de calidad de vida (cuestionario para padres y para niños capaces de entender las preguntas).
- Parámetros del ecocardiograma, incluidos:
o presión sistólica en la arteria pulmonar (PASAP),
o desplazamiento sistólico en el plano anular tricuspídeo (DSPAT),
o derrame pericárdico,
o índice de excentricidad del ventrículo izquierdo,
o presión estimada en la vena cava inferior.
- Tiempo hasta el empeoramiento clínico, definido como
o hospitalización por insuficiencia cardíaca derecha,
o muerte,
o trasplante de pulmón,
o anastomosis de Pott y auriculoseptostomía,
o empeoramiento de los síntomas de HAP, que tiene que incluir un aumento de la clase funcional de la OMS
O la aparición o empeoramiento de síntomas de insuficiencia cardiaca derecha Y necesidad de tratamiento adicional para la HAP.
- El sabor y la textura de las formulaciones pediátricas tienen que evaluarse mediante un cuestionario.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética del tratamiento con riociguat ajustado según el peso corporal en niños con HAP.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos exploratorios secundarios tienen como finalidad caracterizar el perfil farmacodinámico de riociguat y comprenden los siguientes parámetros exploratarios: tiempo hasta el empeoramiento clínico (THEC), capacidad de ejercicio (prueba 6MWD), capacidad funcional (medida por la CF de la OMS), biomarcadores de laboratorio (NT-proBNP), mediciones de la CdV (SF-10), parámetros ecocardiográficos y evaluación del sabor (cuestionario).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Evaluación de acontecimientos adversos en el momento inicial, en todas las visitas de la fase de ajuste de la dosis y de la fase de mantenimiento y cada 3-4 meses en la fase de extensión.
Radiografía de la mano izquierda en el momento inicial, al final del período de tratamiento del estudio semana 24) y cada 12 meses en la fase de extensión hasta que se cierren las placas de crecimiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Variación con respecto al valor inicial al final del tratamiento (semana 24).

JUSTIFICACION Este estudio se ha diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacodinámica y la farmacocinética de riociguat en dosis de 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg y 2,5 mg tres veces al día, ajustadas según la edad, sexo y peso corporal de niños entre 6 y menos de 18 años de edad, con hipertensión arterial pulmonar (HAP) del grupo 1. El estudio consta de dos fases: una fase de ajuste de la dosis de hasta 8 semanas y una fase de mantenimiento de hasta 16 semanas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 20.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 01/04/2016. FECHA DICTAMEN 31/03/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2016. FECHA INICIO REAL 26/05/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/03/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer AG. DOMICILIO PROMOTOR CTP team/ Ref: "EU CTR"/ Bayer Pharma AG 13342 Berlin. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trials Contact. TELÉFONO 0034 . 900102372. FINANCIADOR NA. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL TERESA HERRERA (MATERNO-INFANTIL)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL TERESA HERRERA (MATERNO-INFANTIL). LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiología Infantil. FECHA ACTIVACIÓN 24/03/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Cardiología Pediátrica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Riociguat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Adempas. NOMBRE CIENTÍFICO Adempas 1.0 mg. CÓDIGO BAY63-2521. DETALLE 24 weeks.
Subjects who require treatment with riociguat for more than 24 weeks will be offered participation in an optional extension phase.
Subjects will receive riociguat until they can be transitioned to approved Adempas. PRINCIPIOS ACTIVOS Riociguat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: Riociguat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Adempas. NOMBRE CIENTÍFICO Adempas 1.5 mg. CÓDIGO BAY63-2521. DETALLE 24 weeks.
Subjects who require treatment with riociguat for more than 24 weeks will be offered participation in an optional extension phase.
Subjects will receive riociguat until they can be transitioned to approved Adempas. PRINCIPIOS ACTIVOS Riociguat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 3: Riociguat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Adempas. NOMBRE CIENTÍFICO Adempas 2.0 mg. CÓDIGO BAY63-2521. DETALLE 24 weeks.
Subjects who require treatment with riociguat for more than 24 weeks will be offered participation in an optional extension phase.
Subjects will receive riociguat until they can be transitioned to approved Adempas. PRINCIPIOS ACTIVOS Riociguat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 4: Riociguat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Adempas. NOMBRE CIENTÍFICO Adempas 2.5 mg. CÓDIGO BAY63-2521. DETALLE 24 weeks.
Subjects who require treatment with riociguat for more than 24 weeks will be offered participation in an optional extension phase.
Subjects will receive riociguat until they can be transitioned to approved Adempas. PRINCIPIOS ACTIVOS Riociguat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 5: Riociguat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Riociguat granules 0.3% for oral application. CÓDIGO BAY63-2521. DETALLE 24 weeks.
Subjects who require treatment with riociguat for more than 24 weeks will be offered participation in an optional extension phase.
Subjects will receive riociguat until they can be transitioned to approved Adempas. PRINCIPIOS ACTIVOS Riociguat. FORMA FARMACÉUTICA Granulado para solución oral. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 6: Riociguat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Adempas. NOMBRE CIENTÍFICO Adempas 0.5 mg. CÓDIGO BAY63-2521. DETALLE 24 weeks.
Subjects who require treatment with riociguat for more than 24 weeks will be offered participation in an optional extension phase.
Subjects will receive riociguat until they can be transitioned to approved Adempas. PRINCIPIOS ACTIVOS Riociguat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.