Estudio prospectivo de fase II, abierto, multicéntrico, no controlado, de refametinib (BAY 86-9766) en pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) y mutación RAS.

Fecha: 2013-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-000311-25.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Refametinib para el tratamiento del HCC no resecable o metastásico con mutación del gen RAS.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio prospectivo de fase II, abierto, multicéntrico, no controlado, de refametinib (BAY 86-9766) en pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) y mutación RAS.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) no resecable o metastásico con mutación del gen RAS.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) no resecable o metastásico con mutación del gen KRAS o NRAS.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de elegibilidad para la evaluación de la mutación del gen RAS:
- Capacidad para entender y estar dispuestos a firmar el consentimiento informado por escrito. Deberá obtenerse el consentimiento informado
(CI) para la evaluación de la mutación del gen RAS antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo.
- HCC no resecable o metastásico, confirmado histológica o clínicamente según los criterios de la American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) para pacientes con cirrosis. En los pacientes sin cirrosis, es obligatoria la confirmación histológica.
- Pacientes de ambos sexos >= 18 años.
- Estado funcional de ECOG 0 o 1;
- Esperanza de vida de al menos doce semanas.
- Pacientes que no hayan utilizado previamente fármacos diana, tratamiento en fase de investigación o tratamiento antineoplásico sistémico para el HCC (excepto sorafenib) (por enmienda 1 solo Sorafenib se permite como antineoplasico sistemico previo)
- No haber recibido tratamiento previo con refametinib.

Criterios de elegibilidad para el tratamiento del estudio
- Capacidad de entender y estar dispuestos a firmar el CI por escrito. Deberá obtenerse el CI para determinar la elegibilidad para el tratamiento del estudio antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo.
- El paciente debe presentar la mutación del gen KRAS o NRAS, según la evaluación del plasma realizado mediante la tecnología BEAMing.
- Los pacientes deben tener al menos una lesión unidimensional medible, determinada mediante TC o RM, según los criterios RECIST 1.1 y RECISTm (especificados en la Sección 14.4), que no haya sido tratada previamente (con tratamiento local como cirugía, radioterapia, tratamiento a través de la arteria hepática, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o crioablación) o que sí se haya tratado anteriormente y que haya experimento progresión hasta el periodo basal (las lesiones medibles y/o las lesiones con progresión deben confirmarse mediante una revisión centralizada de las imágenes de la exploración radiológica realizada en el periodo basal y en el momento en el que se produjo la progresión).
- Se podrá incluir en el ensayo a los pacientes que hayan recibido tratamiento local, como cirugía, radioterapia, embolización de la arteria hepática, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o crioablación. Las lesiones tratadas previamente solo se seleccionarán como lesiones diana cuando se haya producido una progresión de las mismas (se debe confirmar mediante una revisión central de las imágenes de las exploraciones radiológicas iniciales obtenidas tras el tratamiento local y de otras en las que se muestre la progresión. Es necesario dejar un intervalo de 8 semanas entre cada exploración radiológica). El tratamiento local debe haber finalizado al menos 4 semanas antes de la exploración radiológica basal.
- Resolución de todas las toxicidades agudas relacionadas con cualquier tratamiento local previo hasta un grado <= 1.
- ECOG 1, según los Criterios comunes de toxicidad para acontecimientos adversos (CTCAE 4.03).
- Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
- Estado de la función hepática de grado A según la escala Child-Pugh.
- Se deben cumplir los siguientes criterios analíticos:
- Cifra de plaquetas >= 60 x 109/l
- Hemoglobina >= 8,5 g/dl
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 109/l
- Bilirrubina total <= 3,0 mg/dl
- Alanina-aminotransferasa (ALT) <= 5 x límite superior de la normalidad (LSN)
- Aspartato-aminotransferasa (AST) <= 5 x LSN
- Albúmina >= 2,8 g/dl
- Amilasa y lipasa <= 1,5 x LSN
- Creatinina sérica <=1,5 x LSN.
- Tiempo de protrombina-índice internacional normalizado (TP-INR) <= 2,3 o TP <= 6 segundos por encima del valor de control.
- El paciente ha de tener la función cardíaca dentro del intervalo normal, confirmado por el centro clínico encargado de la inclusión mediante un ecocardiograma o una ventriculografía nuclear (MUGA).
- Los pacientes que estén recibiendo tratamiento anticoagulante con un fármaco como warfarina o heparina pueden participar siempre que no existan indicios previos de anomalías subyacentes a estos parámetros. Se realizará un estrecho control con análisis semanales hasta que el INR sea estable (umbral de la clase A de la escala Child-Pugh) según el resultado obtenido antes de la administración, conforme se defina en las normas asistenciales locales.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Cáncer tratado<3 años antes de inclusión ensayo(EC),excepto carcinoma cervicouterino in situ,carcinoma basocelular tratado y tumores vesicales superficiales(estadificación:Ta,Tis yT1).Pacientes(Pac)candidatos a intervención quirúrgica,trasplante hígado,ablación o quimioembolización transarterial para HCC. IR que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal.Antecedentes cardiopatía.ICC clase grado>2 según NHYA.Angina inestable(síntomas reposo),angina nueva aparición(últimos 3meses)o infarto miocardio en últimos 6meses antes del inicio de selección.Arritmias cardíacas que requieran tto antiarrítmico.HTA no controlada(PAsistólica>150mmHg o PAdiastólica>90mmHg a pesar del tto médico óptimo).Infección activa>2 según CTCAE del NCI,v4.03. Pac con hepatitisB permitidos si no presentan replicación activa(ALT anormal >2xLSN asociada a ADN del VHB >20 000 UI/ml )(45)y con hepatitisC si no requieren tto antiviral.Infección virus inmunodeficiencia humana(VIH).Antecedentes o tumor cerebral metastásico sintomático o tumores meníngeos(TC o RM craneal en selección para confirmar ausencia de patología del SNC si Pac presenta síntomas que indiquen enfermedad).Antecedentes enfermedad pulmonar intersticial(EPI).Antecedentes encefalopatía hepática.Hemorragia GI clínicamente significativa grado>=3 según CTCAE 4.03)en 30días previos a selección.Acontecimientos trombóticos o embólicos,como accidente cerebrovascular(incluidos accidentes isquémicos transitorios)en 6meses anteriores a selección.Antecedentes de alotrasplante de órgano,excepto trasplante de córnea.Consumo sustancias psicoactivas y trastornos médicos,psicológicos o sociales que interferieran en participación del Pac o evaluación resultados del EC.Hipersensibilidad conocida o sospecha a fármacos,clases de fármacos del EC o componentes incluidos en formulación proporcionada durante el EC. Pac incapaces de tomar medicación oral,alimentación intravenosa,síndrome malabsorción,patología afecte a absorción GI o úlcera péptica activa.Trastorno inestable o poner en peligro seguridad del Pac y cumplimiento del EC.Embarazadas o período de lactancia.Mujeres con capacidad reproductora que no empleen método anticonceptivo adecuado.Mujeres fértiles deben dar negativo en prueba embarazo en suero en 7días previos al inicio de selección y el resultado negativo antes de la primera dosis del fármaco del EC.Atención:mujeres fértiles y hombres incluidos en este EC deberán aceptar uso métodos anticonceptivos adecuados(de barrera)desde firma del CI hasta al menos 3meses después de última administración del tto del EC.Método anticonceptivo adecuado definido como cualquier método recomendado desde punto de vista médico(o combinaciones),según normas asistenciales.Ascitis no controlada(definida como mal controlada con diuréticos).Antecedentes o signos actuales de oclusión venosa retiniana(OVR) o retinopatía serosa central(RSC).Patología retiniana visible,evaluada en exploración oftalmológica,que se considera un factor de riesgo de OVR o RSC.Herida tórpida,úlcera sin cicatrizar o fractura ósea no consolidada.Pac con varices esofágicas grandes con riesgo de hemorragia que no reciban tto con intervención médica convencional:betabloqueantes o tto endoscópico.Dicha evaluación se realizará por endoscopia en 6meses anteriores al inicio de selección y en 12meses previos en los Pac tratados con intervención médica convencional.Pac con trastornos convulsivos requieran medicación.Tto y fármacos previos excluidos:Radioterapia en 4semanas anteriores a selección.Pac deben haberse recuperado de toxicidades relacionadas con este tto.El lugar de la radioterapia previa deberá mostrar signos de PD si es la única localización enfermedad.Tto antineoplásico sistémico, incluido tto citotóxico, inhibidores de la transducción de señales, tto hormonal y ttos experimentales o autorizados para el HCC, excepto el tto previo con sorafenib, como se detalla en el protocolo actual (corregido Enmienda 1).Tto sorafenib en 2semanas previas inicio medicación EC.Fármaco que actúe sobre la angiogénesis, VEGF y VEGFR.Inhibidores de la tirosina-cinasa.Intervención cirugía mayor o lesión traumática significativa en 4semanas anteriores al inicio de selección.Factores de crecimiento hematopoyéticos,como factor estimulante de colonias de granulocitos(G-CSF)o factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos(GM-CSF),en 3semanas previas al inicio de selección(estos factores pueden utilizarse para tto de toxicidad aguda como neutropenia febril o neutropenia de grado 3-4 según CTCAE 4.03,según criterio del investigador;no podrán sustituir la reducción necesaria de la dosis).Deberá interrumpirse la administración de inhibidores potentes de la CYP3A4 y de inductores potentes de la CYP3A4 2semanas antes del inicio de selección.Tto agudo con corticosteroides o reducción gradual por cualquier motivo(se permite tto crónico con corticosteroides siempre que la dosis se mantenga estable durante 1mes antes del inicio de selección y después).

VARIABLES PRINCIPALES En las dos fases de este ensayo, la variable principal de eficacia es la evaluación radiológica centralizada de la ORR (respuesta completa [CR] confirmada más respuesta parcial [PR]) según los criterios RECISTm. La ORR se define como el porcentaje de pacientes con mejor respuesta tumoral (CR o PR confirmada) que se obtenga durante el ensayo.
Las evaluaciones radiológicas del tumor (revisión central de las imágenes en tiempo real y evaluación por el investigador) se realizarán en la Selección y, posteriormente, cada 6 semanas durante el periodo de tratamiento. Se realizará una evaluación radiológica adicional del tumor en los 14 días posteriores a la última administración de la medicación del ensayo, aunque no será necesario realizar esta evaluación si se ha efectuado una evaluación del tumor en las 4 semanas previas. En caso de progresión clínica, se hará todo lo posible para proporcionar imágenes radiológicas que permitan realizar una revisión central de las imágenes con el fin de confirmar la progresión de forma radiológica.

Los análisis se realizarán por separado para cada fase.El análisis de la variable principal de la eficacia de la fase 1 se realizará 12 semanas después del primer tratamiento del último paciente de la fase 1. En ese momento, se realizará un análisis exploratorio de todas las demás variables de seguridad y eficacia. Si no se continúa con la fase 2 del ensayo, el análisis final de la fase 1 se realizará 12 meses después del primer tratamiento del último paciente de la fase 1.

El análisis principal de la variable principal de la eficacia de la fase 2 se realizará 12 semanas después del primer tratamiento del último paciente de la fase 2. En ese momento, se realizará un análisis exploratorio de todas las demás variables de seguridad y eficacia.

Las variables de la eficacia se evaluarán en el Grupo completo de análisis (GCA)(Todos los pacientes asignados al tratamiento del estudio) y en el Grupo por protocolo (GPP). En la etapa 1 y en la etapa 2, los análisis basados en el GCA se considerarán principales.

La etapa 1 es exploratoria, por lo que no se realizará ningún análisis estadístico a su finalización; todos los análisis serán únicamente descriptivos.

En la fase 2, se evaluará la ORR comparándola con la hipótesis nula de que la ORR real es inferior o igual a 0,45 con un nivel de error de tipo 1 unilateral de 0,025. Se calculará una estimación puntual y los intervalos de confianza del 95 % para la ORR.

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de respuesta tumoral objetiva (ORR) evaluación por el investigador
Tasa de respuesta tumoral objetiva (ORR) confirmada según los criterios RECIST (versión 1.1).
Tasa de control de la enfermedad (DCR)evaluación central y por el investigador
Supervivencia global (OS)
Tiempo hasta la progresión radiológica del tumor (TTP) evaluación central y del investigador
Duración de la respuesta (DOR) evaluación central y del investigador
Tiempo hasta la respuesta objetiva (CR or PR), evaluación central y del investigador
Cambio del tamaño del tumor evaluación central y del investigador Mejor respuesta global, evaluación central y del investigador Supervivencia libre de progresión (PFS), evaluación central y del investigador
Evaluación funcional del tratamiento oncológico-Hepatobiliar (Cuestionario FACT-Hep)
Análisis de los biomarcadores
Análisis de farmacocinética Resultados comunicados por el paciente (PRO) / Calidad de vida relacionada con la salud, sólo en la Fase 2.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia de refametinib en pacientes con HCC no resecable o metastásico con mutación del gen KRAS o NRAS.

OBJETIVO SECUNDARIO El objetivo secundario es evaluar la seguridad de refametinib en pacientes con HCC no resecable o metastásico con mutación del gen KRAS o NRAS. Otros objetivos son los análisis de biomarcadores, la farmacocinética (PK) y los resultados comunicados por el paciente (PRO, solo en la fase 2).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis se realizará para ambas fases, unas 12 semanas después de la primera administración del tratamiento del estudio en el último paciente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se realizará un análisis exploratorio de todas las demás variables de seguridad y eficacia de la fase 1 se realizará 12 semanas después del primer tratamiento del último paciente de la fase 1. Se realizará un análisis exploratorio de todas las demás variables de seguridad y eficacia de la fase 2 se realizará 12 semanas después del primer tratamiento del último paciente de la fase 2. El análisis final de todas las variables secundarias de eficacia y seguridad y otros análisis exploratorios adicionales de la variable principal de eficacia se realizarán cuando se pueda determinar la mediana del tiempo hasta la progresión radiológica tumoral (es decir, cuando la mayoría de los pacientes hayan experimentado progresión).

JUSTIFICACION Se trata de un estudio para investigar el posible beneficio terapéutico de refametinib (el medicamento que se investiga) en pacientes con un tipo concreto de cáncer de hígado ("carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico portadores de la mutación RAS").

El estudio se realizará en 2 etapas. Aproximadamente 95 pacientes (15 en la etapa 1/80 en la etapa 2) se incluirán en este estudio para recibir tratamiento. La etapa 2 del ensayo sólo se realizará si al menos 5 de los 15 pacientes de la etapa 1 muestran respuesta parcial (PR) confirmada de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos evaluadas mediante revisión de imágenes centralizada

Con este estudio se espera demostrar que Refametinib (también denominado BAY86-9766) puede detener el crecimiento del cáncer en un grupo concreto de pacientes (los que tienen una mutación genética llamada "RAS").

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 2650.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO Si. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 17/10/2013. FECHA DICTAMEN 17/02/2014. FECHA INICIO PREVISTA 16/09/2013. FECHA INICIO REAL 18/12/2013. FECHA FIN ESPAÑA 23/09/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/09/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer Healthcare AG. DOMICILIO PROMOTOR 51368 51368 Leverkusen. PERSONA DE CONTACTO Bayer Healthcare AG - Bayer Clinical Trials Contact. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Bayer HealthCare AG. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO A CORUÑA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON(*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON(*). LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO DE PONTEVEDRA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO DE PONTEVEDRA. LOCALIDAD CENTRO PONTEVEDRA. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Refametinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Refametinib. CÓDIGO BAY 86-9766, Capsule 10 mg. DETALLE Until disease progression according to mRECIST or clinical progression (continue treatment, if patient derives clinical benefit as judged by investigator), death, unacceptable toxicity, consent withdrawl, substantial noncompliance with the protocol. PRINCIPIOS ACTIVOS Refametinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Refametinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Refametinib. CÓDIGO BAY 86-9766, Capsule 20 mg. DETALLE Until disease progression according to mRECIST or clinical progression (continue treatment, if patient derives clinical benefit as judged by investigator), death, unacceptable toxicity, consent withdrawl, substantial noncompliance with the protocol. PRINCIPIOS ACTIVOS Refametinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Refametinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Refametinib. CÓDIGO BAY 86-9766, Tablet 50 mg. DETALLE Until disease progression according to mRECIST or clinical progression (continue treatment, if patient derives clinical benefit as judged by investigator), death, unacceptable toxicity, consent withdrawl, substantial noncompliance with the protocol. PRINCIPIOS ACTIVOS Refametinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Refametinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Refametinib. CÓDIGO BAY 86-9766, Tablet 30 mg. DETALLE Until disease progression according to mRECIST or clinical progression (continue treatment, if patient derives clinical benefit as judged by investigator), death, unacceptable toxicity, consent withdrawl, substantial noncompliance with the protocol. PRINCIPIOS ACTIVOS Refametinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: Refametinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Refametinib. CÓDIGO BAY 86-9766, Tablet 20 mg. DETALLE Until disease progression according to mRECIST or clinical progression (continue treatment, if patient derives clinical benefit as judged by investigator), death, unacceptable toxicity, consent withdrawl, substantial noncompliance with the protocol. PRINCIPIOS ACTIVOS Refametinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.