Protocolo TRIANGLE del European MCL Network- Estudio Aleatorizado con Régimen de Inducción Combinando Rituximab/Ibrutinib/ara-C seguido de Trasplante Autólogo en Linfoma de Células del Manto Diseminado.

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-001363-12.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Protocolo TRIANGLE del European MCL Network- Estudio Aleatorizado con Régimen de Inducción Combinando Rituximab/Ibrutinib/ara-C seguido de Trasplante Autólogo en Linfoma de Células del Manto Diseminado.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Protocolo TRIANGLE del European MCL Network- Estudio Aleatorizado con Régimen de Inducción Combinando Rituximab/Ibrutinib/ara-C seguido de Trasplante Autólogo en Linfoma de Células del Manto Diseminado.

INDICACIÓN PÚBLICA Linfoma de Células del Manto Diseminado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfoma de Células del Manto Diseminado.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Diagnóstico confirmado de linfoma de células del manto de acuerdo a la clasificación de la OMS.
2.Pacientes candidatos a recibir tratamiento intensivo incluidas dosis altas de Ara-C
3.Estadios clínicos de Ann Arbor II-IV.
4.Pacientes ¿ 18 años y ¿ 65 años
5.Pacientes no tratados previamente para MCL
6.Al menos una lesión medible, en caso de que solo esté infiltrada la medula ósea, el aspirado y la biopsia de médula ósea son obligatorios para todas las evaluaciones de la enfermedad
7.Estado general ECOG/OMS ¿ 2
8. Valores de laboratorio en el screening (a menos que estén relacionados con el MCL):
o Recuento Absoluto de Neutrófilos (ANC)¿¿ 1000 células/¿L
o Plaquetas ¿100,000 células/¿L
o Transaminasas (AST y ALT) ¿ 3 x límite superior normal (LSN)
o Bilirrubina total ¿2 x LSN a menos que el aumento de bilirrubina se deba a un síndrome Morbus Meulengracht [Gilbert-Meulengracht-Syndrome])
o Creatinina ¿ 2 mg/dL o aclaramiento de creatinina calculado ¿ 50 mL/min/
9. Consentimiento informado por escrito de acuerdo a las normas ICH/EU GCP y la regulación nacional
10.Hombres sexualmente activos y mujeres en edad fértil tendrán que utilizar uno de los método anticonceptivo altamente eficaces (ej., anticonceptivo oral combinado usando dos hormonas, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivos intrauterinos, o esterilización de la pareja) junto con un método barrera (preservativo, diafragmas, capsulas anticonceptivas) mientras dure su participación en el estudio; y mantenerse de esta forma durante 90 días después de la última dosis del fármaco en estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la aleatorización.
2.Necesidad de anticoagulación con antagonistas de la vitamina K.(ej. acenocumarol, phenprocoumon).
3.Historia de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la inclusión.
4.Necesidad de tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5.
5.Cualquier enfermedad, condición clínica o disfunción de órganos que, a criterio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, interferir con la absorción o metabolismo de las cápsulas de Ibrutinib, o ponga en riesgo los resultados del estudio.
6.Vacunación con vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la aleatorización.
7.Infiltración de SNC conocida de MCL
8.Hipersensibilidad clínicamente significativa (ej., reacciones anafilácticas o anafilactoides al propio compuesto de Ibrutinib o a los excipientes de su formulación)
9.Reactividad conocida al anticuerpo anti-murino (HAMA) o hipersensibilidad a anticuerpos murinos.
10.Terapia previa para el linfoma con radiación, medicación citostática, anticuerpos anti-CD20 o interferón excepto la terapia de prefase contemplada en el protocolo del estudio
11.Enfermedad grave concomitante que interfiera con el tratamiento de acuerdo al protocolo del estudio:
o Enfermedades cardiovasculares significativas como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio en los 6 meses previos al screening, o cualquier enfermedad cardiaca clase 3 (moderada) o clase 4 (severa) como se define por la NYHA o disminución de la fracción de eyección por debajo de la normalidad
o Enfermedad pulmonar (ej. Enfermedad pulmonar crónica con hipoxemia)
o Endocrinopatía (ej. grave, diabetes mellitus no suficientemente controlada)
o Insuficiencia renal (a menos que este causada por el linfoma): creatinina > 2x valor normal y/o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min)
o Alteración de la función hepática (a menos que este causada por el linfoma): transaminasas > 3x valor normal o bilirrubina > 2,0 mg/dl a menos que sea debida a un síndrome de Gilbert
12. Pacientes con hepatitis B o C activas o infección por VIH (test obligatorio)
13.Trasplante previo de órgano, medula ósea o sangre periférica
14.Neoplasias previas o concomitantes en los últimos 3 años, que no sean cáncer de piel (carcinoma basocelular) o cáncer de cuello uterino in situ.
15.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
16.Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que potencialmente pueda interferir con el cumplimiento del protocolo y del seguimiento.
17.Pacientes incapaces de dar consentimiento
18..Pacientes con capacidades legales reducidas incapaces de comprender la naturaleza, objetivo, significado y consecuencias de este ensayo clínico.
19.Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico en los 30 días previos a la aleatorización del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES SLF definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta enfermedad estable al final de la inmunoquimioterapia, progresión de la enfermedad, o fallecimiento por cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS Variables secundarias de eficacia:
1. Supervivencia global (SG)
2. Supervivencia libre de progresión (SLP) desde la aleatorización, desde el final de la inducción con inmunoquimioterapia en pacientes que alcanzan RC o RP y tras el periodo de 6 semanas después de finalizar las evaluaciones de la inducción (en el mes 6).
3. Respuesta global y tasa de remisión completa en la mitad, al final de la inducción, y 3 meses después de la inmunoquimioterapia de inducción (en el mes 6)
4. Tasa de conversión de RP a RC durante el seguimiento después de finalizar la inducción con inmunoquimioterapia.
Variables secundarias de toxicidad:
1.Tasas AEs, SAEs, y SUSARs mediante clasificación CTC (Versión 4.03) durante la inducción con inmunoquimioterapia y durante los periodos de seguimiento después de la respuesta a la inmunoquimioterapia
2.Incidencia acumulada de segundas neoplasias.

OBJETIVO PRINCIPAL Establecer una de los tres grupos del estudio, R-CHOP/R-DHAP seguido de TASPE (grupo control A), R-CHOP+Ibrutinib /R-DHAP seguido de TASPE y mantenimiento con Ibrutinib (grupo experimental A+I), y R-CHOP+Ibrutinib /R-DHAP seguido de mantenimiento con Ibrutinib (grupo experimental I) como futuro tratamiento estándar basado en la comparación de la supervivencia libre de fracaso (SLF) evaluada por el investigador.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar la eficacia de los tres grupos de tratamiento en términos de las variables secundarias de eficaciaDeterminar la seguridad y tolerabilidad de Ibrutinib durante la inducción con inmunoquimioterapia y durante el mantenimiento y comparar el perfil de seguridad de los tres grupos de tratamiento en términos de la variable secundaria de toxicidad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Final de la inmunoquimioterapia, progresión de la enfermedad, o fallecimiento por cualquier causa.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Supervivencia global (SG)
Supervivencia libre de progresión (SLP) desde la aleatorización, desde el final de la inducción con inmunoquimioterapia en pacientes que alcanzan RC o RP y tras el periodo de 6 semanas después de finalizar las evaluaciones de la inducción (en el mes 6).
Respuesta global y tasa de remisión completa en la mitad, al final de la inducción, y 3 meses después de la inmunoquimioterapia de inducción (en el mes 6)
Tasa de conversión de RP a RC durante el seguimiento después de finalizar la inducción con inmunoquimioterapia.

JUSTIFICACION El tratamiento de elección en pacientes jóvenes con linfoma de células del manto (MCL) de acuerdo a las guías europeas vigentes (Dreyling, Ann Oncol 2014), consistiría en un abordaje intensivo utilizando citarabina en la inmunoquimioterapia de inducción seguido de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (ASCT; Hermine, ICML 2013). Ibrutinib ha mostrado recientemente excelentes datos de eficacia en pacientes con MCL en recaída junto con un perfil de toxicidad aceptable (Wang, NEJM 2013).
En base a estas condiciones previas, nuestra propuesta de estudio cuestiona el tratamiento estándar actual y plantea si la adición de Ibrutinib (grupo A+I) al tratamiento estándar (grupo control A) puede proporcionar resultados clínicos superiores.
Además, se investiga si el TASPE el cual en ocasiones se ve dificultado por la toxicidad a corto y largo plazo es todavía superior a los tratamientos de inducción sin TASPE, pero con la adición de Ibrutinib en inducción y mantenimiento (durante 2 años, grupo I) que potencialmente podrían ser mejor tolerados. Como hasta el momento los datos de combinación de Ibrutinib con inmunoquimioterapia solo se disponen con R-CHOP, en este protocolo Ibrutinib solo se administrará en combinación con R-CHOP. En el estudio habrá una fase inicial de seguridad de 50 pacientes la cual será monitorizada estrechamente para observar toxicidades durante la inducción.
El análisis de la ERM jugará un papel crítico en la identificación de subpoblaciones de pacientes que podrían beneficiarse específicamente de una de las tres estrategias terapéuticas.
De acuerdo al ensayo LyMa con el reclutamiento recientemente completado el mantenimiento con Rituximab puede ser añadido a los 3 grupos del estudio dependiendo de las guías locales de cada país.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 870.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 18/12/2017. FECHA DICTAMEN 15/12/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2017. FECHA INICIO REAL 22/01/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik III. DOMICILIO PROMOTOR Marchioninistr. 15 81377 Munich. PERSONA DE CONTACTO Grupo Español de linfoma y trasplante de medula osea (GELTAMO) - Secretaria Cientifica de GELTAMO. TELÉFONO +34 91 319 57 80. FAX +34 91 391 33 83. FINANCIADOR Janssen Pharmaceutica NV. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES. LOCALIDAD CENTRO Granada. PROVINCIA GRANADA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 3: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 4: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 5: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 6: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 7: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 9: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 10: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 11: HOSPITAL GALDAKAO-USANSOLO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GALDAKAO-USANSOLO. LOCALIDAD CENTRO Galdakao. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 16. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 13: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 22/01/2018.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Imbruvica. NOMBRE CIENTÍFICO Ibrutinib. CÓDIGO PCI-32765. DETALLE Arm A and A+I= 30 months, Arm I=28 months.
Patients in A+I and Arm I will receive additional oral ibrutinib 560mg (4x140mg)
daily in cycles 1, 3, 5 D1-D19 (not in cycle 2,4,6 and not during ASCT phase) and for 2
years in the Ibrutinib maintenance. PRINCIPIOS ACTIVOS ibrutinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.