Primer estudio en pacientes para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia inicial del nuevo producto de terapia génica para tratar MPSIIIA.

Fecha: 2016-04. Area: Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000359-26.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Primer estudio en pacientes para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia inicial del nuevo producto de terapia génica para tratar MPSIIIA.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase I/II para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia inicial del vector viral adenoasociado de serotipo 9 conteniendo el gen de la sulfamidasa humana tras su administración por vía intracerebroventricular a pacientes con MPSIIIA.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad hereditaria causada por la deficiencia de Sulfamidasa, enzima que degrada el Heparan Sulfato,conduciendo a su acumulación en las células causando los graves signos y síntomas de la MPS IIIA.

INDICACIÓN CIENTÍFICA La Mucopolisacaridosis tipo IIIA (síndrome de Sanfilippo A) es una enfermedad hereditaria de almacenamiento lisosomal causada por una deficiencia de la enzima lisosomal específica que conduce a la acumulación intracelular del Heparán Sulfato GAG (HS). Es causada por una deficiencia de una de las cuatro enzimas implicadas en la degradación lisosomal de HS. En el caso del subtipo A es el heparán N-sulfatasa (SGSH).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.- Pacientes de ambos sexos de 2 o más años de edad.
2.- Pacientes con diagnóstico confirmado de MPSIIIA (por el genotipo), con mutación missense en, al menos, uno de los alelos y una deficiencia documentada en la actividad enzimática
sulfamidasa (menor o igual al 10% del valor normal de actividad).
3.- Inicio de las manifestaciones clínicas de la enfermedad durante los primeros 6 años de vida.
4.- Pacientes con una puntuación entre 40 y 90 en la Escala Adaptativa Vineland (Vineland-II).
5.- Pacientes que no precisen silla de ruedas.
6.- Pacientes que no presenten déficits sensoriales severos (ceguera, sordera que requiera audífono).
7.- Pacientes con tratamiento sintomático estable (en función del peso) en los últimos 3 meses, sin cambios previstos en este régimen de medicación.
8.- Pacientes que no presenten contraindicaciones al procedimiento quirúrgico y/o a la anestesia. Los pacientes que estén tomando antinflamatorios no esteroideos (AINEs) deberán discontinuar su uso.
9.- Pacientes estables medicamente que puedan acomodarse a los requisitos del protocolo, incluyendo los viajes y las evaluaciones.
10.- Firma del consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.- Deterioro del paciente que pueda comprometer la interpretación de los resultados del estudio.
2.- Pacientes con anticuerpos neutralizantes (NAc) frente al AAV9 en el líquido cefalorraquídeo.
3.- Epilepsia resistente al tratamiento.
4.- Pacientes con comorbilidades significativas.
5.- Cualquier contraindicación a la anestesia y al procedimiento quirúrgico para la administración del producto, incluyendo factores de riesgo de hemorragia.
6.- Administración de cualquier vacuna en los 30 días previos a la administración del producto en investigación.
7.- Pacientes que hayan recibido cualquier medicación con el objetivo de modificar el curso natural de la enfermedad, como otros productos de terapia génica o terapias de reemplazo enzimático.

VARIABLES PRINCIPALES Seguridad y Tolerabilidad:
Todos los parámetros de seguridad se evaluarán a diferentes tiempos tras la administración de AAV9-CAG-coh-SGSH y se valorarán en comparación a las evaluaciones basales.
¿ Exploración física.
¿ Acontecimientos adversos.
¿ Tests de laboratorio en sangre (hematología y bioquímica) y urianálisis.
¿ Evaluación de la respuesta inflamatoria en sangre.
¿ Respuesta Immune (interferon gamma ELISPOT, intracellular cytokine staining y proliferación de linfocitos en mononucleares de sangre periférica y anticuerpos frente el vector AAV9 y frente al transgen cuantificados en líquido cefalorraquídeo (LCR) y suero.
¿ ECG.
¿ Constantes vitales.
¿ Pruebas de imagen: Resonancia magnética con espectroscopía (RMN-S) y volumen cerebral y Ecografía hepática con evaluación de volumen y estructura.
Farmacodinamia y Eficacia:
Todos los parámetros farmacodinámicos y de eficacia se evaluarán a diferentes tiempos tras la administración de AAV9-CAG-coh-SGSH y se valorarán en comparación a las evaluaciones basales. Se realizará una primera estimación de la eficacia basada en las valoraciones clínicas realizadas a los 12 meses tras la administración del producto.
¿ Actividad enzimática sulfamidasa cuantificada en LCR y sangre (leucocitos y plasma).
¿ Niveles de Heparán Sulfato (HS) cuantificados en LCR, plasma y orina.
¿ Examen neurológico y físico.
¿ Evaluación neuroconductual mediante con la Escala Adaptativa Vineland (Vineland-II).
¿ Desarrollo cognitivo, del lenguaje, socio-emocional, motor y adaptativo evaluado por medio de la Escala de Desarrollo Infantil de Bayley.
¿ Escala específica Sanfilippo Behaviour Rating Scale, recientemente desarrollada.
¿ Evaluación de la calidad de vida mediante la escala PedsQL.
¿ Evaluación del sueño mediante registros de polisomnografía y mediante la escala Sleep Disturbance Scale for Children.
¿ Potenciales Evocados Auditivos Cerebrales (PEAC).
¿ Elastografía en tiempo real del tendón de Aquiles.

VARIABLES SECUNDARIAS No aplica.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es determinar la seguridad y tolerabilidad, incluyendo la respuesta inmunológica, tras la administración por vía intracerebroventricular de una dosis de AAV9-CAG-coh-SGSH a dos cohortes de pacientes con MPSIIIA.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar el perfil farmacodinámico y la eficacia inicial tras la administración por vía intracerebroventricular de una dosis única de AAV9-CAG-coh-SGSH a dos cohortes de pacientes con MPSIIIA para estimar la dosis requerida que mejorará significativamente el
fenotipo.
Evaluar la correlación entre la evaluación farmacodinámica y la evolución clínica de los pacientes para establecer el biomarcador óptimo que permita evaluar la evolución / mejora de la enfermedad.
Recoger datos relativos a las pruebas que potencialmente puedan constituir criterios de evaluación a ser incluidos en el subsiguiente estudio confirmatorio.
Evaluar la diseminación viral.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Examen físico y neurolófico: selección (SC), D -1, D1-alta (AL), semana (S) 2 ,4, mes (M) 2,2.5, 3, 6, 9, 12, 18, año (A) 2-5; AAs: SC, D-1, D0, D1- DC, S2,4, M 2, 2.5, 3, 6, 9, 12, 18,A2-5; tests laboratorio/ ECG: SC, D-1, AL, S4,M 3, 6, 9, 12, 18, A2-5; resp. inflamatoria: SC, D -1, AL, S4, M 3, 6, 9, 12,18; resp. humoral: SC, D -1, D0, S4, M 3, 6,9, 12, 18, A2-5; resp. inmune célular: SC, S2 ,4, M 3, 6, 12, Y 3; Signos Vitales: SC, D -1, D1-DC ,S4, M 3, 6, 9, 12, 18, A2-5; RNM: SC, D2, M12; Ultrasonografía hepática: SC, S4, M 3, 6, 9, 12, 18, A2-5; Actividad Sulfamidasa/Niveles HS : SC, S4, M 3, 6, 9 12, 18,A 2-5; escalas neuropsicológicas: SC, M 3, 6, 12, 18, A 2-5; PedsQL: SC, M 6, 12, 18,A2-5; Polisomnografía, PEAC, elastografía: SC, M12,A2-5; SDSC: SC, W4, M 3, 6, 9, 12, 18,A2-5.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN No aplica.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 29/04/2016. FECHA DICTAMEN 15/10/2015. FECHA INICIO PREVISTA 02/03/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Av. Mare de Déu de Montserrat, 221 08041 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Laboratorios del Dr. Esteve,S.A. - Adelaida Morte. TELÉFONO 34 93 4466000 6581. FAX . FINANCIADOR Laboratorios del Dr. Esteve,S.A. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO ESPLUGUES DE LLOBREGAT. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Pediatric Neurology Department.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Vector viral adenoasociado de serotipo 9 que contiene el gen de la sulfamidasa humana. CÓDIGO AAV9-CAG-coh-SGSH. DETALLE Single administration. PRINCIPIOS ACTIVOS Vector viral adenoasociado de serotipo 9 que contiene el gen de la sulfamidasa humana. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.