Estudio clínico de fase 3, abierto, aleatorizado y controlado de pevonedistat más azacitidina frente a azacitidina en monoterapia como tratamiento de primera línea en pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo, leucemia mielomonocítica crónica o leucemia mielógena aguda pobre en blastos.

Fecha: 2018-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000318-40.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Pevonedistat más azacitidina frente a azacitidina en monoterapia como tratamiento de primera línea en pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo, leucemia mielomonocítica crónica o leucemia mielógena aguda pobre en blastos.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico de fase 3, abierto, aleatorizado y controlado de pevonedistat más azacitidina frente a azacitidina en monoterapia como tratamiento de primera línea en pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo, leucemia mielomonocítica crónica o leucemia mielógena aguda pobre en blastos.

INDICACIÓN PÚBLICA Los MDS se caracterizan por cambios en la composición sanguínea que incluyen reducciones en glóbulos rojos y blancos y plaquetas.
La leucemia es cáncer de los glóbulos blancos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndromes mielodisplásicos (SMD) de alto riesgo
Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)
Leucemia mielógena aguda (LMA) pobre en blastos.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes de ambos sexos, de 18 años de edad en adelante
2. Diagnóstico confirmado morfológicamente de SMD, LMMC no proliferativa (es decir, con un recuento de leucocitos < 13.000/¿l) o LMA pobre en blastos basándose en una de las siguientes clasificaciones:
Clasificación franco-americano-británica (FAB):
- AREB, definida como la presencia de un 5%-20% de mieloblastos en la médula ósea.
- LMMC con un 10%-19% de mieloblastos en la médula ósea o un 5%-19% de blastos en la sangre.
O BIEN
Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS):
-Anemia refractaria con exceso de blastos-1 (AREB-1), definida como la presencia de un 5%-9% de mieloblastos en la médula ósea.
-Anemia refractaria con exceso de blastos-2 (AREB-2), definida como la presencia de un 10%-19% de mieloblastos en la médula ósea o de un 5%-19% de blastos en la sangre.
-Leucemia mielomonocítica crónica-2 (LMMC-2), definida como la presencia de un 10%-19% de mieloblastos en la médula ósea o de un 5%-19% de blastos en la sangre.
-Leucemia mielomonocítica crónica-1 (aunque la LMMC-1 queda definida como la presencia de < 10% de mieloblastos en la médula ósea o < 5% de blastos en la sangre, estos pacientes podrán participar únicamente si presentan >= 5% de blastos en la médula ósea).
-LMA definida por la OMS con un 20%-30% de mieloblastos en la médula ósea (definida en este protocolo como ¿LMA pobre en blastos¿) y <= 30% de mieloblastos en la sangre periférica en la que el investigador considera indicado el tratamiento a base de azacitidina.
3. Todos los pacientes con SMD o LMMC también deben pertenecer a una de las siguientes categorías de riesgo pronóstico basadas en el IPSS-R:
-Muy alto (> 6 puntos).
-Alto (> 4,5-6 puntos).
-Intermedio (> 3-4,5 puntos): un paciente perteneciente a la categoría de riesgo pronóstico intermedio solo podrá participar en el contexto de la presencia de ¿ 5% de mieloblastos en la médula ósea.
4. EF del ECOG de 0, 1 o 2.
5. Los pacientes con LMA (20%-30% de blastos) deben tener una puntuación de mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) >= 4 respecto a la quimioterapia de inducción intensiva, calculada con el modelo simplificado descrito por Walter y cols.
Cálculo de la puntuación TRM:
- 0 para (edad < 61 años), + 2 para (edad 61-70 años), + 4 para (edad >= 71 años).
- + 0 para (EF = 0), + 2 para (EF = 1), + 4 para (EF > 1).
- + 0 para (plaquetas < 50.000/¿l), +1 para (plaquetas > =50.000/¿l).
6. Pacientes mujeres que:
- Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de detección, O
- Son quirúrgicamente estériles, O
- Si están en edad fértil, acuerden practicar un método altamente efectivo de anticoncepción y un método efectivo (barrera) adicional en el mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después del última dosis del medicamento del estudio, O
- Acordar practicar la abstinencia verdadera, cuando esto esté en línea con el preferido y habitual
estilo de vida del sujeto.
Pacientes masculinos, incluso si están esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado postvasectomía), que:
- Acepten la práctica de la anticoncepción de barrera efectiva durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días (o si el medicamento tiene una semivida muy larga, durante 90 días más cinco
vidas medias) después de la última dosis del medicamento del estudio, o
- Acepten practicar la abstinencia verdadera, cuando esto esté en línea con el preferido y habitual
estilo de vida del sujeto.
7. Capacidad para someterse a los procedimientos de recolección de muestras de médula ósea requeridas por el estudio.
8. Acceso venoso adecuado para el muestreo de sangre requerido por el estudio (es decir, que incluye PK y
muestreo farmacodinámico).
9. Valores analíticos dentro de los siguientes parámetros (con repetición en los 3 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio si los valores analíticos utilizados para la aleatorización se han obtenido más de 3 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio):
- Albúmina > 2,7 g/dl.
- Bilirrubina total inferior al límite superior de la normalidad (LSN), salvo en los pacientes con síndrome de Gilbert. Los pacientes con síndrome de Gilbert podrán participar si presentan un valor de bilirrubina directa <=1,5 veces el LSN.
- Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa <= 2,5 veces el LSN.
- Aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min.
- Hemoglobina > 8 g/dl. Se podrá transfundir a los pacientes para conseguir este valor. Se permitirá la presencia de una bilirrubina indirecta elevada debida a hemólisis postransfusional.
10. El consentimiento escrito voluntario debe darse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio no forma parte de la atención médica estándar, con el entendimiento de que el consentimiento puede ser retirado por el paciente en cualquier momento sin perjuicio de la futura atención médica.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo por SMD-AR o LMA pobre en blastos con quimioterapia u otros antineoplásicos, incluidos hipometilantes, como decitabina o azacitidina. Se permitirá el tratamiento previo con hidroxicarbamida y lenalidomida, salvo que no podrá administrarse lenalidomida en las 8 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Leucemia promielocítica aguda, diagnosticada mediante examen morfológico de médula ósea, mediante hibridación in situ con fluorescencia o citogenética de sangre periférica o médula ósea o mediante otro análisis aceptado.
3. Paciente apto para recibir quimioterapia intensiva o alotrasplante de células madre. Entre los motivos para que un paciente no sea apto para recibir quimioterapia intensiva o alotrasplante de células madre figuran uno o más de los siguientes:
- Edad > 75 años.
- Enfermedades concomitantes.
- Incapacidad para tolerar la quimioterapia intensiva (p. ej., pacientes con LMA con 20%-30% de blastos y TRM >= 4).
- Decisión del médico (p. ej., ausencia de un donante de células madre disponible).
El motivo por el cual un paciente no es elegible debe documentarse en el cuaderno de recogida de datos (eCRD).
4. Pacientes con signos clínicos o antecedentes de afectación del sistema nervioso central por la LMA.
5. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir con la finalización de los procedimientos del estudio o podría limitar la supervivencia esperada del paciente a menos de 6 meses.
6. Tratamiento con cualquier fármaco con actividad antileucémica o contra los SMD (p. ej., citarabina, antraciclinas o análogos de las purinas) o con cualquier producto en investigación en los 14 días previos a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
7. Hipersensibilidad conocida al manitol.
8. Infección activa no controlada o enfermedad infecciosa grave, como neumonía grave, meningitis o septicemia.
9. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis o una cirugía programada durante el período de estudio; la inserción de un dispositivo de acceso venoso no se considera cirugía mayor.
10. Paciente diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna en los dos años previos a la aleatorización o diagnosticado previamente de otra neoplasia maligna y con datos de enfermedad residual. No se excluirá a los pacientes con un cáncer de piel distinto del melanoma o un carcinoma in situ de cualquier tipo si se ha practicado una extirpación del mismo.
11. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
12. Tiempo de protrombina o tiempo de tromboplastina parcial activado > 1,5 veces el LSN o coagulopatía o trastorno hemorrágico no controlado activo. Quedarán excluidos de participar los pacientes que reciban tratamiento anticoagulante con warfarina, inhibidores directos de la trombina, inhibidores directos del factor Xa o heparina.
13. Seropositivo conocido del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .
14. Antígeno de superficie de hepatitis B conocido seropositivo, o infección conocida o sospechada de hepatitis C activa. Nota: Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis B positivos aislados deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable.
15. Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente severa.
16. Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como angina inestable, arritmia clínicamente significativa, insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación de corazón de Nueva York clase III o IV) y / o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis o hipertensión pulmonar severa. Como ejemplo, la fibrilación auricular bien controlada no sería una exclusión, mientras que la fibrilación auricular no controlada sería una exclusión.
17. Tratamiento con inductores potentes del citocromo P450 3A en los 14 días previos a la primera dosis de pevonedistat
18. Pacientes femeninas que están lactando y amamantando o que tienen una prueba positiva de embarazo en suero durante el período de evaluación o una prueba de embarazo positiva en orina el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Pacientes mujeres que desean donar óvulos (óvulos) durante el transcurso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis del medicamento (s) del estudio.
20. Pacientes masculinos que desean donar esperma durante el transcurso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de medicamento (s) del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES - TRG en el ciclo 6 (la respuesta global en los pacientes con SMD-AR o LMMC se define como RC+RP y en los pacientes con LMA pobre en blastos, como RC+RCi+RP).
- SSE: tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de un episodio de SSE (definido como la muerte o transformación en LMA en los pacientes con SMD o LMMC, lo que antes ocurra, y como la muerte en los pacientes con LMA pobre en blastos).

VARIABLES SECUNDARIAS - SG
- Tasas de supervivencia a los seis meses y al año.
- Tasas de supervivencia a los 30 y 60 días.
- Tiempo transcurrido hasta la transformación en LMA en los pacientes con SMD-AR o LMMC.
- Tasa de RC (RC en los pacientes con SMD-AR o LMMC, RC+RCi en los pacientes con LMA pobre en blastos), RC+RC en médula ósea (en los pacientes con SMD-AR o LMMC), RC+RP+mejoría hematológica (MH) (en los pacientes con SMD-AR o LMMC), RC+RC en médula ósea+RP (en los pacientes con SMD-AR o LMMC), RC+RC en médula ósea+RP+MH (en los pacientes con SMD-AR o LMMC), respuesta global y respuesta global 2. La respuesta global en los pacientes con SMD-AR o LMMC se define como RC+RP y en los pacientes con LMA pobre en blastos, como RC+RCi+RP. La respuesta global 2 en los pacientes con SMD-AR o LMMC se define como RC+RP+MH y en los pacientes con LMA pobre en blastos, como RC+RCi+RP.
- Duración de la RC (RC en los pacientes con SMD-AR o LMMC, RC+RCp en los pacientes con LMA pobre en blastos), la respuesta global (RC+RP en los pacientes con SMD-AR o LMMC, RC+RCi+RP en los pacientes con LMA pobre en blastos) y la respuesta global 2 (RC+RP+MH en los pacientes con SMD-AR o LMMC, RC+RCi+RP en los pacientes con LMA pobre en blastos).
- Tasas de independencia de transfusiones de eritrocitos y plaquetas.
- Duración de la independencia de transfusiones de eritrocitos, independencia de transfusiones de plaquetas e independencia de transfusiones de plaquetas y eritrocitos.
- Tiempo transcurrido hasta la primera RC o RP.
- Tasas de MH en los pacientes con SMD-AR o LMMC.
- Pacientes con ingresos hospitalarios relacionados con el SMD-AR, la LMMC (recopilados hasta la transformación en LMA o el comienzo de un tratamiento posterior, lo que antes ocurra) o la LMA pobre en blastos (recopilados hasta el comienzo de un tratamiento posterior).
- Tiempo transcurrido hasta la PE, la recidiva a partir de RC o RP o la muerte.
- CVRS evaluada mediante el cuestionario QLQ-C30 de la EORTC.
- Datos de concentración plasmática-tiempo de pevonedistat.
- TRG, SSE y SG en los pacientes con mutaciones de TP53 o deleciones 17p o en los que se determine que pertenecen a un grupo de riesgo citogenético adverso en ambos grupos de tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar si la combinación de pevonedistat y azacitidina mejora la tasa de respuesta global (TRG) en el ciclo 6 en comparación con azacitidina en monoterapia. En los pacientes con SMD-AR o LMMC, la respuesta global se define como RC+RP y en los pacientes con LMA pobre en blastos, como RC+remisión completa con recuperación incompleta del hemograma [RCi]+RP.
Determinar si la combinación de pevonedistat y azacitidina mejora la SSE en comparación con azacitidina en monoterapia. (Un episodio se define como la muerte o transformación en LMA en los pacientes con SMD o LMMC, lo que antes ocurra, y como la muerte en los pacientes con LMA pobre en blastos.).

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar si la combinación de pevonedistat y azacitidina mejora la SG en comparación con azacitidina en monoterapia.
Determinar si la combinación de pevonedistat y azacitidina mejora las tasas de supervivencia a los seis meses y un año en comparación con azacitidina en monoterapia.
Determinar, en los pacientes con SMD-AR o LMMC, si la combinación de pevonedistat y azacitidina prolonga el tiempo transcurrido hasta la transformación en LMA en comparación con azacitidina en monoterapia.
(Refiérase al Protocolo para más detalles).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN - SSE se define como tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de un episodio
- TRG en el ciclo 6 (ciclos de 28 días).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Primario:
- TRG para ciclo 6: el número y porcentaje de pacientes que lograron una respuesta objetiva (RC + RP para pacientes con SMD-AR o LMMC, RC + RCi + RP para pacientes con LMAde baja explosión) en el ciclo 6. Hasta 6 años
- SSE: el tiempo desde la aleatorización hasta la ocurrencia de un evento. Para pacientes con SMD-AR / LMMC, un evento se define como muerte o transformación a LMA; para pacientes con LMA de baja explosión, un evento se define como muerte. Hasta 6 años
Secundario:
- SG: el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Hasta 6 años
(Por favor refiérase al protocolo para la lista completa).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 450.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/01/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 24/01/2018. FECHA DICTAMEN 22/11/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Millennium Pharmaceuticals, Inc. (Takeda). DOMICILIO PROMOTOR 40 Landsdowne Street 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Millennium Pharmaceuticals, Inc. - Drug Information Call Center. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Millennium Pharmaceuticals, Inc. (Takeda). PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEÓN. LOCALIDAD CENTRO León. PROVINCIA LEÓN. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo.

CENTRO 9: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: AZACITIDINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza. NOMBRE CIENTÍFICO Azacitidine. DETALLE Patients, including those who achieve a CR, may receive study treatment until they experience unacceptable toxicity, relapse, transformation to AML (for patients with HR MDS or CMML), or progressive disease (PD) (for patients with low-blast AML). PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión inyectable. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: Pevonedistat Hydrochloride

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pevonedistat. CÓDIGO MLN4924 (TAK-924). DETALLE Patients, including those who achieve a CR, may receive study treatment until they experience unacceptable toxicity, relapse, transformation to AML (for patients with HR MDS or CMML), or progressive disease (PD) (for patients with low-blast AML). PRINCIPIOS ACTIVOS Pevonedistat Hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.