Pembrolizumab en primera Línea de Tratamiento para Carcinoma Recurrente/Metastásico de Cabeza y Cuello.

Fecha: 2015-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-003698-41.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Pembrolizumab en primera Línea de Tratamiento para Carcinoma Recurrente/Metastásico de Cabeza y Cuello.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo Clínico Fase 3 de Pembrolizumab (MK-3475) en Primera Línea de Tratamiento para Carcinoma Recurrente/Metastásico de Células Escamosas de Cabeza y Cuello.

INDICACIÓN PÚBLICA Carcinoma Recurrente/Metastásico de Células Escamosas de Cabeza y Cuello.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma Recurrente/Metastásico de Células Escamosas de Cabeza y Cuello.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Presentar CECC R/M confirmado histológica o citológicamente y considerado incurable con tratamiento local.
- Los sujetos no habrán recibido tratamiento sistémico previo en el contexto recurrente o metastásico. Se permite el tratamiento sistémico completado más de 6 meses antes de la firma del consentimiento si se hubiera administrado como parte de un tratamiento multimodal por enfermedad avanzada localmente.
- Las localizaciones elegibles del tumor primario son la orofaringe, la cavidad oral, la hipofaringe y la laringe.
-Los sujetos no pueden presentar un tumor primario de la nasofaringe (cualquier histología).
2. Estar dispuesto a otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaz de hacerlo. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en las investigaciones biomédicas futuras.
3. Tener una edad > o= a 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
4. Tener enfermedad mensurable según los RECIST 1.1, según la evaluación del centro. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se consideran mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
5. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala del ECOG.
6. Demostrar una función orgánica adecuada según se define en la tabla 1; todos los análisis de selección deben practicarse en los 10 días anteriores al inicio del tratamiento.
7. Disponer de los resultados de una prueba local de positividad para PVH del cáncer de orofaringe, definida como un análisis IHQ de p16 usando el ensayo CINtec® y un valor umbral del 70 %.
Nota: la expresión de p16 en el tumor deberá evaluarse mediante IHQ, utilizando el método CINtec® p16 Histology (Ventana Medical Systems Inc., Tucson AZ) y el sistema de tinción automática "Benchmark Ultra" (Ventana, Tucson, AZ), con el protocolo normal. La expresión de p16 positiva se define como una tinción intensa y difusa del núcleo y el citoplasma del 70 % o más de las células del tumor.
Nota: en este ensayo se realizará una estratificación por estado de PVH usando un análisis local de PVH en pacientes con cáncer de orofaringe.
Nota: en el caso de cáncer de cavidad oral, hipofaringe o laringe, no es necesario realizar las pruebas de PVH por HIQ de p16, puesto que por convención se supone que son negativos para PVH.
8. Proporcionar tejido para análisis del biomarcador PD L1 de una biopsia con aguja gruesa o escisional (el aspirado con aguja fina (AAF) no es adecuado)). Pueden necesitarse nuevas muestras si no se dispone de tejido suficiente o en caso de resultados indeterminados. Esta muestra puede ser la muestra diagnóstica en pacientes con un nuevo diagnóstico de CECC metastásico. Si se obtiene para un paciente con enfermedad recurrente por enfermedad localmente avanzada, debe obtenerse después de completar el tratamiento inicial previo y ningún tratamiento más desde el momento de la biopsia hasta el inicio del tratamiento del estudio En la sección 7.1.2.7 se recoge más información sobre la recogida de la muestra tisular.
Se incluirán en primer lugar 600 sujetos con cualquier resultado de PD-L1, seguidos de 180 sujetos que deberán tener una expresión fuertemente positiva de PD-L1 determinada por el laboratorio
Nota: en los pacientes en los que no puedan obtenerse nuevas muestras (p. ej., inaccesibilidad o problemas de seguridad del paciente) se podrá aportar una muestra de archivo solo con la aprobación del promotor. La muestra de tejido tumoral reciente puede obtenerse hasta 90 días antes del inicio del tratamiento.
Nota: si nuevos datos indicasen una alta concordancia de los valores de expresión de PD L1 entre las muestras recién obtenidas y las de archivo, podrían aceptarse estas últimas.
9. Las mujeres con capacidad de procrear deberán tener una prueba de embarazo en sangre negativa en las 72 horas anteriores a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Puede considerarse el uso de una prueba en orina si la prueba en sangre no es conveniente.
10. Las mujeres con capacidad de procrear deberán estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos, estar esterilizadas quirúrgicamente o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante todo el estudio y durante 180 días después de recibir la última dosis de medicación del estudio (véase la sección 5.7.2). Las mujeres con capacidad de procrear son las que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no llevan más de un año sin menstruación.
Nota: la abstinencia es aceptable si es el método anticonceptivo establecido y preferido del sujeto.
11. Los varones deberán aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 180 días después de la última.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Padece una enfermedad susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa.
2.Ha presentado progresión de la enfermedad (PE) en los seis (6) meses siguientes a la finalización de un tratamiento sistémico con intención curativa para el CECC local/regionalmente avanzado.
3.Se ha sometido a radioterapia (u otro tratamiento no sistémico) en las 2 semanas previas a la aleatorización o el sujeto no se ha recuperado por completo (es decir, grado < o = a 1 o en el momento basal) de acontecimientos adversos debidos a un tratamiento administrado previamente.
4. Está participando o ha participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación y está recibiendo o ha recibido el tratamiento o dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento.
Nota: se permite la participación en la fase de seguimiento (sin recibir tratamiento del estudio) de un estudio anterior.
5. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo corticoterapia sistémica o algún tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides podrá autorizarse previa consulta con el promotor.
6. Presenta otro tumor maligno conocido que esté en progresión o necesite tratamiento activo. Son excepciones el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma espinocelular de la piel que haya recibido un tratamiento potencialmente curativo o el cáncer de cuello uterino in situ sin signos de recidiva de la enfermedad durante 5 años desde el inicio de dicho tratamiento.
Nota: el requisito temporal de 5 años de ausencia de signos de enfermedad no se aplica al tumor que motive la inclusión del sujeto en el ensayo.
7. Presenta metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa.
Nota: los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar si están estables (sin signos de progresión por imagen (con las mismas modalidades de imagen para cada evaluación, ya sea RM o TC) durante un mínimo de 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y retorno al estado basal de cualquier síntoma neurológico), no presentan signos de metástasis cerebral nueva o aumento de tamaño de las existentes y no están usando esteroides durante un mínimo de 7 días antes del tratamiento del estudio. Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, que está excluida con independencia de la estabilidad clínica.
8. Presenten una enfermedad autoinmunitaria que haya necesitado tratamiento sistémico en los 2 años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). Tratamiento de sustitución (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
9. Tiene indicios de neumonitis no infecciosa activa.
10. Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
11. Tiene antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
12. Presenta un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda interferir en la colaboración con los requisitos del ensayo.
13. Está embarazada o en período de lactancia o tiene intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
14. Ha recibido tratamiento anterior con un agente anti PD 1, anti PD L1 o anti PD L2 o si el paciente ha participado previamente en estudios clínicos de Merck sobre MK 3475.
15. Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
16. Tiene hepatitis B activa demostrada (p. ej., reactividad HBsAg) o hepatitis C demostrada (p. ej., detección [cualitativa] del ARN del VHC).
17. Ha recibido una vacuna con microbios vivos en los 30 días anteriores al comienzo previsto del tratamiento del ensayo.
18. Forma parte, o tiene un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) que forma parte del personal del centro del estudio o del promotor implicado directamente en este ensayo, salvo dictamen prospectivo del CEIC (presidente o persona designada) que autorice la excepción a este criterio para un sujeto concreto.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia sin progresión (SSP) RECIST 1.1 por revisión radiológica centralizada para todos los pacientes y para los pacientes con expresión fuertemente positiva de PD-L1.

VARIABLES SECUNDARIAS Supervivencia sin progresión (SSP) RECIST 1.1 por revisión radiológica centralizada para todos los pacientes con alguna expresion positiva de PD-L1; Supervivencia global; Proporción de pacientes sin progresión a 6 meses y 12 meses RECIST 1.1 por revisión radiológica centralizada; Tasa de respuesta objetiva (TRO) RECIST 1.1) determinada por revisión radiológica centralizada; Duración de la respuesta (DR) RECIST 1.1 por revisión radiológica centralizada; SSP/TRO/DR irRECIST por revisión radiológica centralizada.

OBJETIVO PRINCIPAL 1) Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios RECIST 1.1, evaluada mediante revisión radiológica central, en sujetos con CECC R/M en tratamiento de primera línea
2) Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios RECIST 1.1, evaluada mediante revisión radiológica central, en un subgrupo de sujetos con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECC) recurrente/metastásico (R/M) y expresión fuertemente positiva de PD-L1 en tratamiento de primera línea.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios RECIST 1.1, en un subgrupo de sujetos con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECC) recurrente/metastásico (R/M) y cualquier expresión positiva de PD-L1 en tratamiento de primera línea
2.Evaluar la supervivencia global (SG)
3.Evaluar la proporción de sujetos con CECC R/M sin progresión a 6 meses y 12 meses según los criterios RECIST 1.1
4.Evaluar la SSP según los criterios RECIST
5.Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab o una combinación de pembrolizumab con quimioterapia en sujetos con CECC R/M.
6.Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TOR) y la duración de la respuesta (DR) según los criterios RECIST 1.1 e irRECIST
7.Evaluar la farmacocinética (FC) de pembrolizumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La SSP se define como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión documentada de la enfermedad según los RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica centralizada o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -La supervivencia global (SG) se define como el tiempo transcurri entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa. A los sujet cuya muerte no se haya confirmado en el momento del análisis final se les censurará en la fecha del último seguimiento.
-La proporción de pacientes sin progresión a 6 meses y 12 meses se define como la estimación de Kaplan Meier de la funci de la supervivencia para SSP a 6 meses y 12 meses, respectivamente. El estado sin progresión se basará en una revisión radiológica centralizada y enmascarada según los RECIST 1.1.
-La tasa de respuesta objetiva se define como la proporción de sujet de la población analizada con una respuesta completa (RC) o parcial (RP). Las respuestas se basarán en una revis radiológica centralizada y enmascarada según los RECIST 1.1.

JUSTIFICACION Pembrolizumab (antes denominado SCH 9000475) es un anticuerpo monoclonal (mAb) humanizado potente y muy selectivo del isotipo IgG4/kappa que se diseñó para bloquear directamente la interacción entre el PD 1 y sus ligandos, PD L1 y PD L2. Desde hace decenios se conoce la importancia que tiene una inmunovigilancia íntegra en el control de las consecuencias de la transformación tumoral [1]. Los datos que se están obteniendo indican la existencia de una correlación entre la presencia de linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) en el tejido neoplásico y un pronóstico favorable en diversas neoplasias malignas. La interacción entre el receptor PD 1 y su ligando es una de las principales vías que secuestran los tumores para burlar el control inmunitario. Los ensayos de evaluación de pembrolizumab en el cáncer de cabeza y cuello han demostrado su actividad clínica en pacientes con enfermedad recurrente y/o mestatásica. Dado que las características de los pacientes con enfermedad R/M y tratamiento de primera línea son ligeramente heterogéneas, las recomendaciones de la NCCN consideran el uso de pautas combinadas alternativas que incluyen platino más un taxano, cisplatino más cetuximab y cisplatino más 5 FU, o dichos agentes en monoterapia.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 780.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 29/04/2015. FECHA DICTAMEN 16/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 10/06/2015. FECHA INICIO REAL 17/06/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a Subsidiary of Merck & Co. Inc. DOMICILIO PROMOTOR 351 North Sumneytown Pike PA 19454-2505 North Wales. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 659469093. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Medica.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia Médica.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unidad Fases Tempranas de Oncologia.

CENTRO 4: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología, Unidad de Investigación y Terapia Molecular.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Cisplatin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin 1 mg/ml Sterile Concentrate. NOMBRE CIENTÍFICO Cisplatin. DETALLE 6 cycles, 18 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Cisplatin. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Cisplatin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin 1 mg/ml concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO Cisplatin. DETALLE 6 cycles, 18 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Cisplatin. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: CETUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Erbitux 5mg/ml. NOMBRE CIENTÍFICO Cetuximab (Erbitux). DETALLE Until disease progression or unacceptable toxicity develops. PRINCIPIOS ACTIVOS CETUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Fluorouracil

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Fluorouracil-GRY. NOMBRE CIENTÍFICO Fluorouracil (5-fluorouracil). DETALLE 6 cycles, 18 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Fluorouracil. FORMA FARMACÉUTICA Inyectable*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: Carboplatin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Carboplatin 10 mg/ml Intravenous Infusion. NOMBRE CIENTÍFICO Carboplatin. DETALLE 6 cycles, 18 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Carboplatin. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO 1374853-91-4. DETALLE 3 years. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.