Pautas posológicas de fexinidazole oral para el tratamiento de adultos com enfermedad de Chagas crónica indeterminada.

Fecha: 2017-09. Area: Enfermedades [C] - Parasitosis [C03].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-004905-15.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Pautas posológicas de fexinidazole oral para el tratamiento de adultos com enfermedad de Chagas crónica indeterminada.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Parasitosis [C03].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego para evaluar la seguridad y la eficacia de pautas posológicas de fexinidazol oral para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Chagas crónica indeterminada.

INDICACIÓN PÚBLICA La enfermedad de Chagas es causada por un parásito, llevando a problemas cardíacos, digestivos y mortalidad, en especial en fase crónica. Se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento.

INDICACIÓN CIENTÍFICA La enfermedad de Chagas es causada por Trypanosoma cruzi, clasificándose entre las enfermedades globales más desatendidas. Hay significativa morbimortalidad asociada, particularmente en fase crónica con afectación de órgano diana. En América Latina, 21 países son endémicos con un estimado de 70 millones de personas en riesgo. En España, se estiman 46.000 personas infectadas. El tratamiento actual tiene limitaciones significativas y se necesitan urgentemente nuevas opciones terapéuticas.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico confirmado de infección por T. cruzi:
o PCR cualitativa seriada (tres muestras recogidas en un solo día, siendo positiva al menos una de ellas)
Y
o Serología convencional (mínimo de dos pruebas positivas [ELISA convencional, ELISA recombinante y/o IFI)
2. Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero durante la selección, deberán no estar dando el pecho y deberán usar sistemáticamente un método anticonceptivo muy eficaz hasta el final del tratamiento y eliminación de FEXI, M1 y M2 (total de 21 días). Después de esto, ya no se precisará anticoncepción.
3. ECG normal (Frecuencia cardíaca: 50-100bpm; PR ¿ 200 ms, QRS < 120 ms y QTc ¿ 350 ms y ¿ 450 ms) en la selección
4. Monitorización Holter de 24 horas sin arritmias clínicamente relevantes (definida como taquicardia ventricular (definida como >3 latidos ventriculares con >100bpm), ritmo idioventricular acelerado sostenido (definido como >30 segundos de duración y HR: 50bpm

CRITERIOS EXCLUSIÓN ¿ Signos y/o síntomas de la forma crónica cardiaca y/o digestiva de EC (según el Manual de Operaciones del Estudio).
¿ Antecedentes de miocardiopatía, insuficiencia cardiaca o arritmia ventricular.
¿ Antecedentes de cirugía digestiva o megasíndromes.
¿ Antecedentes personales o familiares neuropsiquiátricos, discapacidad mental, tendencias suicidas o cualquier otro trastorno psiquiátrico, incluidos los de tratamientos ansiolíticos o antidepresivos.
¿ Puntuación ¿ 11 en la autoevaluación de cada una de las subescalas de la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (EHAD - Apéndice 1). (Nota: si la puntuación de HADS>11, se permitiría el retest tras un período mínimo de 15 días y la derivación a consejería/evaluación).
¿ Cualquier otra enfermedad aguda o crónica que, en opinión del IP, pueda interferir con la evaluación de la eficacia o de la seguridad del fármaco del ensayo (como infecciones agudas, antecedentes de VIH, diabetes, presión arterial sistólica/diastólica no controlada y patologías hepáticas o renales que precisen tratamiento médico).
¿ Valores analíticos considerados clínicamente significativos o fuera del rango permisible en el periodo de selección como se expone a continuación:
o Los leucocitos totales deben estar dentro del rango normal, siendo aceptables los márgenes de +/- 5 % (3800 ¿ 10.500/mm3).
o Las plaquetas deben estar dentro del rango normal hasta un máximo de 550.000/mm3
o La bilirrubina total debe estar dentro del rango normal
o Las transaminasas (ALT y AST) deben estar dentro del rango normal, con un margen aceptable del 25% por encima del límite superior normal (LSN), ¿ 1,25 x LSN.
o La creatinina debe estar dentro de un margen aceptable del 10% por encima del LSN, ¿ 1,10 x LSN.
o La fosfatasa alcalina debe estar dentro del rango normal hasta el grado 1 de los CTCAE (¿ 2,5 x LSN)
o La GGT debe estar dentro del rango normal hasta un máximo de 2 x LSN.
o La glucosa en ayunas (mínimo 8 horas desde la última comida) debe estar dentro del rango normal.
o Los electrólitos (Ca, mg, K) deben estar dentro del rango normal.
o Las pruebas de hepatitis deben ser negativas para infección aguda y/o crónica (anticuerpos IgM de la hepatitis A, antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos IgM/IgG contra el antígeno nuclear de la hepatitis B, anti-HBs, anticuerpos de la hepatitis C)
Si los resultados de los análisis de sangre (hematología y bioquímica) están fuera de los rangos definidos anteriormente pero dentro de los límites del grado 1 de los CTCAE (versión 4.03) y el resultado analítico se considera que carece de importancia clínica, podrá extraerse una nueva muestra para analizarla de nuevo. Solo se permitirá una repetición del análisis dentro del periodo de selección.
Si el resultado de la repetición del análisis está dentro de los márgenes definidos anteriormente, el investigador repasará los parámetros junto con toda la información médica disponible (antecedentes médicos, exploraciones clínicas, constantes vitales, etc.) y, basándose en su criterio clínico, decidirá si el paciente es elegible o no para ser aleatorizado en el ensayo.

¿ Todo trastorno que le impida al paciente tomar la medicación por vía oral.
¿ Pacientes con cualquier contraindicación (hipersensibilidad conocida) a cualquiera de los nitroimidazoles como, por ejemplo, metronidazol
¿ Pacientes con antecedentes de alergia (grave o no), exantema alérgico, asma, intolerancia y sensibilidad o fotosensibilidad a cualquier medicamento
¿ Uso concomitante de alopurinol, antimicrobianos o antiparasitarios y/o de medicamentos a base de plantas, suplementos alimenticios y bebidas energéticas
¿ Sin medicamentos concomitantes con fármacos de riesgo conocido de Torsade de Pointes, según AZCERT y SADS Foundation (https://www.crediblemeds.org/index.php/new-drug-list)
¿ Cirugía prevista que probablemente interfiera con la realización del ensayo y/o la evaluación del tratamiento
¿ Poca probabilidad de regresar a las visitas de estudio, cumplir con el tratamiento del estudio y colaborar con los procedimientos relacionados con el estudio.
¿ Participación previa en cualquier ensayo clínico para evaluar un tratamiento de la enfermedad de Chagas
¿ Participación en otro estudio al mismo tiempo o en los 3 meses previos a la selección (según la legislación local).
Se deben excluir los sujetos con trastornos orgánicos o psiquiátricos graves que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o interferir con la interpretación de sus resultados.

VARIABLES PRINCIPALES ¿ La respuesta parasitológica, determinada por los resultados negativos de PCR cualitativas seriadas (3 PCR negativas de 3 muestras que se obtendrán el mismo día) en el FT y eliminación parasitológica mantenida hasta los 4 meses de seguimiento.
Para las valoraciones de la eficacia, el FT de cada grupo de tratamiento se definirá de acuerdo con la duración de la pauta terapéutica en cuestión. La respuesta sostenida se valorará en todos los grupos de tratamiento con el mismo número de muestras para PCR (es decir, FT, 12 semanas y 4 meses).
Criterio de valoración principal de la seguridad:
¿ Incidencia y gravedad de acontecimientos adversos (clínicos, analíticos y electrocardiográficos)
¿ Incidencia de AAG, Acontecimientos Adversos de Especial Interés (AAEI) y/o acontecimientos adversos causantes de la suspensión del tratamiento

La seguridad se evaluará mediante la vigilancia rutinaria de acontecimientos adversos, la evaluación de los valores hematológicos y de bioquímica hemática, la toma periódica de las constantes vitales, las exploraciones físicas y la realización de ECG en determinadas visitas (conforme al calendario del ensayo).

Principales criterios de valoración farmacocinéticos (FC)

¿ Las concentraciones hemáticas se determinarán el D0 (antes de la dosis), después del primer día de tratamiento (día 1, hasta 2 muestras después de la dosis), los días 2 y 3 y en la fase de equilibrio estable y eliminación (semanas 2-10)
¿ Los parámetros farmacocinéticos poblacionales serán: AUC, Cmáx, Cmín, CL, Vd y t1/2.

Los días 1 a 3, los pacientes se someterán a muestreo en un momento seleccionado de forma aleatoria para permitir el análisis FC de la población. Se obtendrá una muestra FC adicional el día 1 en los pacientes que acepten y como lo permita la logística de ensayos. El tiempo real de muestreo se registrará en todos los casos, así como el tiempo de administración del tratamiento.

Se evaluarán estas covariables: edad, índice de masa corporal y parasitemia basal, y género.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Porcentaje de reducción de parásitos en el D, D2 y D3.
¿ Eliminación de la parasitemia en las semanas 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10 y 12, y los meses 4, 6 y 12 de seguimiento, determinada mediante PCR cualitativa.
¿ Variación de la parasitemia con el tiempo, evaluada en las semanas 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10 y 12, y los meses 4, 6 y 12 de seguimiento, determinada mediante PCR cuantitativa.
¿ Respuesta serológica mediante serología convencional evaluada a los 12 meses de seguimiento y serología no convencional en la semana 12 y a los 4, 6 y 12 meses de seguimiento (variación de títulos con el tiempo).

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la eficacia de pautas posológicas alternativas de FEXI administrado por vía oral en personas con EC indeterminada crónica mediante el análisis de la proporción de pacientes que pasan de ser positivos a negativos en PCR cualitativas seriadas (3 resultados negativos) al final del tratamiento (FT) y que mantienen la eliminación parasitológica a los 4 meses de seguimiento en comparación con un control histórico de placebo.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Medir la reducción de la parasitemia en las semanas 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10 y 12, y los meses 4, 6 y 12 de seguimiento, determinada mediante PCR cuantitativa.
¿ Evaluar el tiempo hasta la eliminación del ADN parasitario (por debajo del límite de detección [LD] de la PCR cuantitativa) con cada pauta
¿ Explorar la respuesta parasitológica mantenida en la semana 12 y a los 4, 6 y 12 meses de cada pauta, en comparación con un control histórico de BZN.
¿ Evaluar el tiempo hasta el aclaramiento mantenido de la parasitemia con cada pauta de tratamiento.
¿ Determinar la eficacia de las distintas pautas posológicas en personas con EC indeterminada crónica analizando la proporción de pacientes que pasan de ser positivos a negativos en PCR cualitativas seriadas (3 resultados negativos) en el FT, en comparación con un control histórico de placebo. [...].

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La respuesta parasitológica sostenida se determinará a partir de la EOT hasta el seguimiento de 4 meses (con evaluaciones a las semanas 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10, 12, y a los 4 meses).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ¿ Las variables parasitológicas se evaluarán en las semanas 1 (D1, D2, D3), 2, 3, 4, 6, 10, 12 ya los 4, 6 y 12 meses de seguimiento.

¿ Los criterios de valoración serológicos serán evaluados a nivel basal ya los 12 meses, en el caso de la serología convencional; Y en la semana 12 y 4, 6 y 12 meses de seguimiento (cambios en las titulaciones en el tiempo) en el caso de la serología no convencional.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 13/09/2017. FECHA DICTAMEN 28/07/2017. FECHA INICIO PREVISTA 17/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi). DOMICILIO PROMOTOR 15 Chemin Louis Dunant 1202 Geneva. PERSONA DE CONTACTO Leon Research S.L. - Irene Mínguez Ardura. TELÉFONO 0034 987 261 064. FAX 0034 987 216 243. FINANCIADOR Drugs for Neglected Diseases initiative. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Salud Internacional.

CENTRO 2: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

CENTRO 3: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Medicina Tropical y Salud Internacional.

CENTRO 4: Hospital General de L'Hospitalet

NOMBRE CENTRO Hospital General de L'Hospitalet. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Fexinidazole. DETALLE Once daily oral administration for 10 days. PRINCIPIOS ACTIVOS FEXINIDAZOLE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.