Ensayo clínico de fase II, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, doble ciego, de búsqueda de dosis para explorar los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos, la eficacia y la seguridad de bialanato de neladenosón, un agonista oral parcial del receptor de adenosina A1, durante 20 semanas, en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección conservada.

Fecha: 2017-05. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-004062-26.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO PANACHE - Ensayo clínico fase II para estudiar el bialanato de neladenosón durante 20 semanas en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección conservada.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase II, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, doble ciego, de búsqueda de dosis para explorar los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos, la eficacia y la seguridad de bialanato de neladenosón, un agonista oral parcial del receptor de adenosina A1, durante 20 semanas, en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección conservada.

INDICACIÓN PÚBLICA Insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección conservada.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección conservada (FEVI >= 45 %).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes de ambos sexos de 45 años en adelante
2. Diagnóstico de insuficiencia cardíaca crónica (ICC), clase II-IV de la NYHA (sin evidencia de explicación no cardíaca para la disnea), FEVI >= 45 % evaluada mediante cualquier técnica de diagnóstico por imagen (p. ej., ecocardiografía, resonancia magnética cardíaca, cinerradiografía, levocardiografía) en los 6 meses anteriores sin cambios significativos en el estado clínico que sugieran un posible deterioro de la fracción de eyección.
3. En los 6 meses anteriores al período de preinclusión:
a) Necesidad de tratamiento con un diurético
Y
b) Péptidos natriuréticos elevados, definidos de una de las siguientes maneras:
o BNP >= 75 pg/ml o NT-proBNP >= 300 pg/ml (ritmo sinusal)
o BNP >= 200 pg/ml o NT-proBNP >= 900 pg/ml (fibrilación auricular)
Y
c) Al menos una de las siguientes circunstancias:
o Agrandamiento de AI (diámetro de AI >= 3,9 cm, volumen de AI >= 55 ml, IVAI >= 29 ml/m2, o AAI >= 20 cm2) (evaluado por diagnóstico por imagen local)
o Hipertrofia de VI (grosor de pared septal o posterior >= 1,1 cm) (diagnóstico por imagen local)
o Presiones de llenado elevadas (evaluación invasiva) en reposo (presión de enclavamiento pulmonar (PAWP) >= 20 mmHg o presión telediastólica VI (LVEDP) >= 15 mmHg) o con ejercicio (presión de enclavamiento pulmonar (PAWP) >= 25 mmHg) (registros históricos)
4. PM6M >= 100 m y <= 550 m en la visita 2 (período basal)
5. Consentimiento informado por escrito firmado antes de que se realice cualquier procedimiento específico del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Insuficiencia cardíaca descompensada aguda (definida como exacerbación aguda de la IC que puede requerir tratamiento i.v. con diuréticos, vasodilatadores o fármacos inotrópicos y/o apoyo mecánico) en las 4 semanas anteriores
2. Inicio o modificación de la dosis de tratamiento farmacológico cardiovascular en las 2 semanas anteriores (se permite la modificación de la dosis de medicación diurética o anticoagulante preexistente según las necesidades específicas del paciente)
3. Incapacidad para hacer ejercicio: dependiente de silla de ruedas / scooter / andador; dependiente de oxigenoterapia
4. La IC no es el principal factor limitador de actividad, como indica el paciente al afirmar los números 1, 2 o 3 del siguiente cuestionario:
Mi capacidad para estar activo está limitada sobre todo por:
#1 - Dolor de articulaciones, pies, piernas, cadera o espalda
#2 - Inestabilidad o mareos que limitan la movilidad cotidiana
#3 - Estilo de vida, clima o simplemente no me gusta estar activo
5. Diagnóstico previo de IC-FEr (FEVI < 40 %)
6. Cardiopatía isquémica clínicamente significativa conocida persistente (según los antecedentes médicos o una prueba de esfuerzo previa o reciente)
7. Aparición de cualquiera de las siguientes afecciones en los 3 meses previos:
o Infarto de miocardio clínicamente evidente
o Hospitalización por angina de pecho inestable
o Ictus o accidente isquémico transitorio
o Cirugía de bypass coronario
o Intervención coronaria percutánea (ICP)
o Implantación de un dispositivo de terapia de resincronización cardíaca (TRC)
o Cirugía mayor (que podría afectar a la capacidad de hacer ejercicio de los pacientes)
8. Previsión de ICP, cirugía de bypass coronario o implantación de un dispositivo de TRC entre la aleatorización y el final del estudio
9. Presión arterial sistólica sostenida <= 90 mmHg y/o signos y síntomas de hipotensión antes de la aleatorización
10. Presión arterial sistólica sostenida >= 160 mmHg antes de la aleatorización
11. Bradicardia sostenida con una frecuencia cardíaca < 50 latidos/minuto o taquicardia con una frecuencia cardíaca > 100 latidos/minuto antes de la aleatorización
12. Arritmias ventriculares clínicamente relevantes conocidas (taquicardia ventricular sostenida, flutter o fibrilación ventricular) en los 3 meses anteriores a la aleatorización según los antecedentes médicos o los datos generados por el dispositivo (si procede)
13. Bloqueo AV permanente o intermitente >= grado II clínicamente relevante en pacientes sin un marcapasos permanente o un DCI/dispositivo TRC
14. Enfermedad valvular cardiaca no corregida grave
15. Pendiente de un trasplante cardíaco y/o previsión de la implantación de un dispositivo de asistencia ventricular
16. Enfermedad pulmonar grave con cualquiera de las siguientes condiciones:
o Necesidad continua de oxígeno (domiciliario) o
o Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica ¿ GOLD III
o Uso de corticoesteroides sistémicos
17. Asma bronquial con cualquiera de las siguientes condiciones:
o Síntomas de no estar bien controlada en los 6 meses anteriores o
o Alguna intubación o ingreso en cuidados intensivos debido al asma
18. Anemia con niveles de hemoglobina < 10 g/dl en los 3 meses anteriores a la aleatorización. Si hubiera varios valores disponibles, debe utilizarse el resultado más reciente.
19. Índice de masa corporal (IMC) > 45 kg/m2 en la aleatorización
20. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1,73 m2 calculada mediante la fórmula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) en los 3 meses anteriores a la aleatorización. Si hubiera varios valores disponibles, debe utilizarse el resultado más reciente.
21. Insuficiencia hepática clasificada como Child-Pugh B o C, o cualquiera de las siguientes condiciones:
o Cirrosis biliar primaria (CBP)
o Colangitis esclerosante primaria
o Síndrome de sobreposición HAI/CBP
22. Uso concomitante de cualquiera de los siguientes tratamientos que no se pueda suspender:
o Inhibidores de CYP3A4 moderados o potentes (obsérvese que el pomelo es un inhibidor de CYP3A4 potente)
o Inductores de CYP3A4
o Inhibidores de CYP2C8 potentes (obsérvese que clopidogrel es un inhibidor de CYP2C8 potente)
o Teofilina
o Fármacos que tienen una depuración presistémica significativa a través de UGT1A1 en el intestino
El tratamiento con las sustancias correspondientes deberá interrumpirse al menos 7 días antes de la aleatorización.

VARIABLES PRINCIPALES Variación absoluta respecto al período basal en PM6M tras 20 semanas de tratamiento.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Actividad (por ejemplo, duración, intensidad) de los valores obtenidos y variación absoluta desde el período basal a las 20 semanas
¿ NT-proBNP (pg/mL), valores medidos (log transformados) y variación absoluta/relativa respecto al periodo basal a las 20 semanas para evaluar las presiones de llenado elevadas
¿ Troponina T de alta sensibilidad (hs-TNT; ng/L), valores medidos (log transformados) y variación absoluta/relativa respecto al periodo basal a las 20 semanas como biomarcador de lesión miocárdica
¿ Cuestionario Kansas City (KCCQ), tal y como se describe en la Sección del protocolo 9.4.6.1, valores medidos y variación absoluta/relativa respecto al periodo basal.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la dosis óptima de bialanato de neladenosón para el estudio de fase III mediante la detección y evaluación de una relación dosis-respuesta significativa en el criterio principal de valoración, la variación absoluta respecto al periodo basal en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) a las 20 semanas, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección conservada (IC-FEc), mediante la evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y los efectos farmacodinámicos del compuesto cuando se administra junto al tratamiento adecuado para comorbilidades específicas.

OBJETIVO SECUNDARIO Un objetivo exploratorio es evaluar los parámetros farmacocinéticos y los
biomarcadores en sangre y orina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Al final del estudio, no se prevé ningún análisis intermedio formal.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Al final del estudio, no se prevé ningún análisis intermedio formal.

JUSTIFICACION La justificación del estudio es evaluar la seguridad, tolerabilidad y respuesta farmacocinética y farmacodinámica durante 20 semanas de tratamiento con bialanato de neladenosón comparado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección conservada (IC-FEc), cuando se administra junto al tratamiento adecuado para comorbilidades específicas, y determinar la dosis óptima para el estudio de fase III.
Los datos preclínicos muestran que el agonista parcial del receptor de adenosina A1 bialanato de neladenosón puede usarse para modular y activar respuestas farmacológicas favorables principalmente para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y para evitar efectos indeseables asociados a un agonista total del receptor de adenosina A1. Los efectos cardíacos indeseables de un agonista total del receptor de adenosina A1, tales como las anormalidades en la conducción auriculoventricular y el bloqueo auriculoventricular de grado superior, bradicardia y efectos cardíacos negativos inotrópicos y dromotrópicos, limitan el uso de un agonista total del receptor de adenosina A1 en la insuficiencia cardíaca.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 288.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 26/05/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 25/05/2017. FECHA DICTAMEN 09/05/2017. FECHA INICIO PREVISTA 19/06/2017. FECHA INICIO REAL 12/06/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer AG. DOMICILIO PROMOTOR . D-51368 Leverkusen. PERSONA DE CONTACTO Bayer AG - Bayer Clinical Trials Contact. TELÉFONO 0034 900 102372. FAX . FINANCIADOR Bayer AG. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología - Unidad de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante. FECHA ACTIVACIÓN 27/06/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL DE LA ZARZUELA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA ZARZUELA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 04/07/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología - Unidad de Insuficiencia Cardíaca. FECHA ACTIVACIÓN 12/07/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología.

CENTRO 6: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 14/06/2017.

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 14. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 14/06/2017.

CENTRO 8: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología. FECHA ACTIVACIÓN 14/06/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: neladenoson bialanate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO BAY 1067197 hydrochloride film coated tablet 5 mg. CÓDIGO BAY 1067197 hydrochloride film coated tablet 5 mg. DETALLE 20 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS neladenoson bialanate. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: neladenoson bialanate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO BAY 1067197 hydrochloride film coated tablet 10 mg. CÓDIGO BAY 1067197 hydrochloride film coated tablet 10 mg. DETALLE 20 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS neladenoson bialanate. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: neladenoson bialanate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO BAY 1067197 hydrochloride film coated tablet 20 mg. CÓDIGO BAY 1067197 hydrochloride film coated tablet 20 mg. DETALLE 20 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS neladenoson bialanate. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.