Ensayo clínico de fase II, abierto y aleatorizado para estudiar la eficacia y la seguridad del tratamiento combinado MK-3682B (MK-5172 + MK-3682 + MK-8408 en combinación de dosis fijas (CDF)) en sujetos con infección crónica por el VHC de GT1 o GT3 que no han respondido a un tratamiento antiviral de acción directa.

Fecha: 2015-12. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-001483-19.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO MK3682B (combinación de dosis fijas de MK5172 + MK3682 + MK8408) en la infección por VHC de GT1 o de GT3 sin respuesta a AAD.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase II, abierto y aleatorizado para estudiar la eficacia y la seguridad del tratamiento combinado MK-3682B (MK-5172 + MK-3682 + MK-8408 en combinación de dosis fijas (CDF)) en sujetos con infección crónica por el VHC de GT1 o GT3 que no han respondido a un tratamiento antiviral de acción directa.

INDICACIÓN PÚBLICA Hepatitis C.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Infeccion por Hepatitis C.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2. Tener una concentración de ARN del VHC (?10.000 UI/ml en sangre periférica) en el momento de la selección.
3. Presentar una infección crónica documentada por el VHC de GT1 o GT3 (sin datos de genotipo mixto o no tipificable)
4. Presentar recidiva documentada, definida como la no detección de ARN del VHC al final del tratamiento, pero con ARN del VHC cuantificable (? LIC) durante el seguimiento, tras el tratamiento con una de las siguientes pautas de antirretrovirales de acción directa (AAD), ya sea conforme a la dosis y duración aprobadas o por la finalización de un ensayo clínico:
GT1:
-SOF/LDV ± RBV
-GZR/EBR ± RBV
GT3:
-SOF + RBV
-SOF + PR
-SOF + DCV ± RBV
-SOF/LDV ± RBV
5. Estar, por lo demás, sano, conforme a lo determinado mediante los antecedentes médicos, exploración física, ECG y parámetros analíticos evaluados en el momento de la selección.
6. Disponer de una de las evaluaciones del estadio de la hepatopatía indicadas a continuación:
La ausencia de cirrosis se define como cualquiera de las circunstancias siguientes:
-Biopsia hepática practicada en los 24 meses anteriores al día 1 de este estudio que indique ausencia de cirrosis.
-Evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio con un resultado ?12,5 kPa.
-Puntuación obtenida en la prueba ®FibroSure (Fibrotest®) ?0,48 e índice de aspartato aminotransferasa/plaquetas (APRI) ? 1 durante la selección.
La cirrosis compensada se define como cualquiera de las circunstancias siguientes:
-Biopsia hepática practicada antes del día 1 de este estudio que indique cirrosis (F4).
-Evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio con un resultado > 12,5 kPa.
-Evaluación mediante FibroSure® (Fibrotest®) realizada durante la selección con una puntuación > 0,75 e índice de aspartato aminotransferasa (AST)/plaquetas (APRI) > 2. Fórmula APRI: AST ÷ límite superior de la normalidad (LSN) del laboratorio para la AST x 100 ÷ {recuento de plaquetas÷100} (el cálculo del APRI será facilitado por el laboratorio central.)
7.Cumplir una de las condiciones siguientes:
a. El sujeto es un varón sin capacidad reproductiva, definido como todo aquel con azoospermia (ya sea por haberse sometido a vasectomía o por un trastorno médico subyacente).
b. El sujeto es una mujer sin capacidad reproductiva, definida como toda aquella que: (1) es posmenopáusica (es decir, ausencia de menstruación durante al menos 12 meses en mujeres de edad ?45 años) y presenta una concentración documentada de folitropina (FSH) en el intervalo posmenopáusico antes del ensayo (en la selección), (2) se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la selección O (3) presenta un trastorno congénito o adquirido que impide la concepción.
c. El sujeto es una mujer o un varón con capacidad reproductiva que se compromete a evitar quedarse embarazada o a dejar embarazada a su pareja desde al menos dos semanas antes de administrar la primera dosis del fármaco del estudio y hasta seis meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio (o más tiempo cuando así lo establezca la normativa local), cumpliendo para ello alguna de las medidas siguientes: (1) practicar abstinencia? de relaciones heterosexuales O (2) utilizar (o hacer que su pareja utilice) al menos dos métodos anticonceptivos aceptables durante las relaciones heterosexuales.
8. Comprender los procedimientos del estudio, los tratamientos alternativos disponibles y los riesgos que entraña el estudio y aceptar voluntariamente participar otorgando su consentimiento informado por escrito.
9. Otorgar el consentimiento informado por escrito para el ensayo. Podrán otorgar también su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.

Consulte el protocolo para la lista completa.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. No tienen la edad de consentimiento legal, están incapacitados mental o legalmente, presentan problemas emocionales importantes en el momento de la visita de selección previa al estudio o pueden tenerlos previsiblemente durante la realización del estudio, o tienen antecedentes de un trastorno psiquiátrico clínicamente importante que, en opinión del investigador, podría interferir en los procedimientos del estudio.
2. Han recibido previamente un tratamiento AAD distinto de los permitidos e indicados en el criterio de inclusión n.º 4. Algunos ejemplos de tratamiento que serán motivo de exclusión son, entre otros, los siguientes:
-SOF + PR o SOF + RBV para tratar el GT1.
-SIM + SOF ± RBV.
-OBV/PTV/r y DSV ± RBV.
3. No completaron el tratamiento AAD previo por intolerancia del tratamiento AAD o no han tenido respuesta al tratamiento AAD por motivos distintos de la recidiva (por ejemplo, recaída virológica, rebote o falta de respuesta, incumplimiento, pérdida para el seguimiento, retirada del consentimiento).
NOTA: El ensayo se encuentra limitado a sujetos con recidiva después del tratamiento con una pauta AAD correctamente administrada.
4. Presentan indicios de hepatopatía descompensada, manifestada por la presencia o los antecedentes de ascitis, hemorragia por varices esofágicas o gástricas, encefalopatía hepática u otros signos o síntomas de hepatopatía avanzada.
5. For cirrhotics, subjects that are Child-Pugh Class B or C or who have a Pugh-Turcotte (CPT) score >6, must be excluded. NOTE: To calculate the Child-Pugh score, refer to the following website: http://www.mdcalc.com/child-pugh-score-for-cirrhosismortality.
6. Presentan una infección simultánea por el virus de la hepatitis B (por ejemplo, HBsAg positivo).
7. En los sujetos infectados por el VIH, antecedentes de infección oportunista en los 6 meses anteriores a la selección. Se puede consultar una lista de estos episodios en el apéndice B del siguiente documento: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00018871.htm.
8. Tienen antecedentes de neoplasias malignas ?5 años antes de firmar el consentimiento informado, salvo carcinoma basocelular o espinocelular de piel o cáncer in situ de cuello uterino debidamente tratado o carcinoma in situ, o se encuentran en evaluación por otra neoplasia maligna activa o presunta.
9. Presentan cirrosis y cuentan con estudios de imagen realizados en los 6 meses previos al día 1 con datos de carcinoma hepatocelular (CHC) o se encuentran en evaluación por CHC.
NOTA: Cuando no se disponga de un estudio de imagen del hígado realizado en los 6 meses previos al día 1, tendrá que realizarse uno durante la selección.
10. Están tomando o tienen previsto tomar alguno de los medicamentos prohibidos indicados en este protocolo o están tomando suplementos de herbolario, como por ejemplo hipérico (Hypericum perforatum), desde 2 semanas antes del día 1 hasta 2 semanas después del período de tratamiento del estudio.
11. Están participando o han participado en un estudio sobre un compuesto experimental en los 30 días previos a la firma del consentimiento informado y no están dispuestos a abstenerse de participar en otro estudio durante el transcurso de este estudio. (Los sujetos que estén participando en el protocolo 017 de MK-5172 podrán participar en este estudio, el protocolo 021 de MK-3682).
12. Presentan un consumo excesivo y clínicamente importante de drogas o alcohol en los 12 meses previos a la selección.
13. El sujeto es una mujer embarazada o en período de lactancia o tiene previsto concebir o donar óvulos desde al menos 2 semanas antes del día 1 hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o más tiempo cuando así lo establezca la normativa local, O es un varón que tiene previsto donar semen o dejar embarazada a su pareja desde al menos dos semanas antes del día 1 hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o más tiempo cuando así lo establezca la normativa local.
NOTA: Después de la aleatorización, las mujeres aleatorizadas a recibir una pauta que no contenga ribavirina deberán evitar quedarse embarazadas o donar óvulos y los varones aleatorizados a recibir una pauta que no contenga ribavirina deberán evitar dejar embarazada a su pareja y donar semen durante al menos 14 días después de tomar la última dosis del fármaco del estudio.
14. Son varones y su pareja está embarazada.
Consulte el protocolo para la lista completa.

VARIABLES PRINCIPALES La proporción de sujetos que logren una RVS12.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) La proporción de sujetos que logren una RVS4
2) La proporción de sujetos que logren una RVS24
3) 2La proporción de sujetos que desarrollen fracaso virológico del VIH 1 durante el tratamiento por protocolo de la población coinfectada por el VIH
4) La variación del recuento de linfocitos CD4+ respecto al valor basal en la población coinfectada por el VIH.

OBJETIVO PRINCIPAL (1) Evaluar la eficacia del régimen de combinación de MK 5172, MK 3682 y MK8408 con o sin Rivabirina mediante la proporción de sujetos de cada grupo que logren una RVS12 (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo del tratamiento del estudio), definida como un ARN del VHC (2) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del régimen de combinación de MK 5172, MK 3682 y MK 8742 con o sin Ribavirina para los sujetos de cada grupo.

OBJETIVO SECUNDARIO (1) Evaluar la eficacia del régimen de combinación de MK 5172, MK 3682 y MK8408 con Rivabirina mediante la proporción de sujetos de cada grupo que logren una RVS4 (respuesta virológica sostenida 4 semanas después del final de todo del tratamiento del estudio)
(2)Evaluar la eficacia del régimen de combinación de MK 5172, MK 3682 y MK8408 con Rivabirina mediante la proporción de sujetos de cada grupo que logren una RVS24 (respuesta virológica sostenida 24 semanas después del final de todo del tratamiento del estudio)
(3) En pacientes coinfectados por el VIH-1, evaluar la proporción de sujetos que desarrollan fracaso virológico ante VIH 1 (ARN del VIH 1 200 copias/ml, confirmado en dos pruebas consecutivas con al menos 2 semanas de diferencia, en sujetos que cumplen el tratamiento antirretroviral contra el VIH).
(4) En pacientes coinfectados por el VIH 1, evaluar el efecto de los regímenes del estudio en el recuento de linfocitos T CD4+.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 12 semanas después de concluir el tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1) 4 semanas después de concluir el tratamiento.
2) 24 semanas después de concluir el tratamiento.

JUSTIFICACION A pesar de que los AAD (antivirales de acción directa ) actuales son más eficaces que sus predecesores, se producen fracasos virológicos. La eficacia de los AAD sigue siendo subóptima en segmentos importantes de la población infectada por el VHC, entre ellos los pacientes con cirrosis.
Los pacientes sin respuesta a los tratamientos previos con AAD constituyen una de las poblaciones más necesitadas de fármacos eficaces contra el VHC. En esta población son abundantes los pacientes con cirrosis, los de edad avanzada y aquellos con genotipos desfavorables de IL28. Son pacientes que necesitan con urgencia alternativas terapéuticas y se están evaluando posibles pautas en ensayos clínicos, pero actualmente no existen tratamientos aprobados para ellos.
En el presente estudio se evaluará la eficacia, seguridad y tolerabilidad del tratamiento con una combinación triple para pacientes con infección por el VHC de GT1 o GT3 que no hayan respondido al tratamiento con antivirales de acción directa (AAD).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 200.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 11/12/2015. FECHA INICIO REAL 22/01/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive P.O Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Digestivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hepatología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Digestivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Ribavirin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Rebetol. NOMBRE CIENTÍFICO Rebetol. CÓDIGO Rebetol. DETALLE 16 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Ribavirin. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: MK-3682 , MK-8408 , MK-5172

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-3682B (Fixed dose combination of MK-5172 (50mg); MK-3682 (225 mg); Mk-8408 (30 mg) per tablet). CÓDIGO MK-3682B. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS MK-3682 , MK-8408 , MK-5172. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.