MK-5172 / MK-8742 vs Sofosbuvir / PR en Infección por VHC GT1, 4 o 6.

Fecha: 2015-02. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-003836-38.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO MK-5172 / MK-8742 vs Sofosbuvir / PR en Infección por VHC GT1, 4 o 6.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo Clínico Fase III, Abierto, para Estudiar la Eficacia y Seguridad del Régimen Combinado de MK-5172/MK-8742 frente a Sofosbuvir/Interferón Pegilado/Ribavirina (PR) en Pacientes con Infección Crónica por el VHC de GT1, 4 o 6 No Tratados Previamente y Pacientes con Fracaso de un Tratamiento Previo con PR.

INDICACIÓN PÚBLICA Una infección viral que afecta al hígado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hepatitis C.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2. Tener un peso ? 40 y ? 125 kg.
3. Tener un ARN del VHC ? 10.000 UI/ml en el momento de la selección.
4. Tener una infección crónica documentada por el VHC de GT1, 4 o 6 (sin indicios de genotipo mixto o no tipificable):
-Positividad para anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC o VHC de GT 1, 4 o 6 como mínimo 6 meses antes de la selección (el ARN del VHC y el genotipo del VHC deberán confirmarse mediante los resultados analíticos de selección) o
-Positividad para anticuerpos anti-VHC o ARN del VHC en el momento de la selección, con una biopsia hepática compatible con infección crónica por el VHC (o una biopsia hepática realizada antes de la inclusión que muestre indicios de hepatitis C crónica, como la presencia de fibrosis).
5. Disponer de una de las evaluaciones del estadio de la hepatopatía indicadas a continuación:
La presencia de cirrosis se define por cualquiera de las circunstancias siguientes [29][30]:
-Biopsia hepática practicada antes del día 1 de este ensayo que indique cirrosis (F4)
-Evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio que indique cirrosis con un resultado > 12,5 kPa [30]*
-Evaluación mediante FibroSure® (Fibrotest®) realizada durante la selección con una puntuación >0,75 y un índice de aspartato aminotransferasa (AST)/plaquetas (APRI) > 2. Fórmula APRI: AST ÷ límite superior de la normalidad (LSN) del laboratorio para la AST x 100 ÷ {recuento de plaquetas÷100} (el cálculo del APRI será facilitado por el laboratorio central.)
La ausencia de cirrosis se define como cualquiera de las circunstancias siguientes:
-Biopsia hepática practicada en los 24 meses anteriores al día 1 de este ensayo que indique ausencia de cirrosis.
-Evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio con un resultado ? 12,5 kPa [30]1
-Puntuación ? 0,48 en la prueba FibroSure® (Fibrotest®) e índice de aspartato aminotransferasa/plaquetas (APRI) ? 1 durante la selección
6. Presentar un estado relativo al tratamiento del VHC que corresponda a una de las circunstancias siguientes:
a. Sin tratamiento previo:
-Sin ningún tratamiento previo anti-VHC
b. Con tratamiento previo con PR:
-Con respuesta nula al tratamiento previo con PegIFN/ribavirina (PR): Con una reducción del ARN del VHC <2 log10 UI/ml en la semana 12
O con una disminución <1 log10 UI/ml con respecto al valor basal en la semana 4 y suspensión del tratamiento antes de la semana 12
-Con respuesta parcial a PR: con una reducción del ARN del VHC > 2 log10 UI/ml en la semana 12 de tratamiento, pero con un ARN del VHC cuantificable (? LIC) al final del tratamiento.
-Con recidiva tras un tratamiento previo con PR: El paciente recidivó tras completar un ciclo previo de tratamiento contra el VHC consistente en un régimen doble de PEG-IFN con ribavirina. (Concentración indetectable de VHC (?objetivo no detectado?) al final del tratamiento con un régimen que contenga Peg-IFN, pero con ARN del VHC cuantificable (? LIC) durante el seguimiento)
7. Para poder ser elegible para el estudio, el sujeto deberá estar en una de las categorías siguientes:
a) El sujeto es un varón sin capacidad reproductiva, lo que se define como azoospermia (ya sea por haberse sometido a vasectomía o por un trastorno médico subyacente).
b) El sujeto es una mujer sin capacidad reproductiva, lo que se define como una mujer que: (1) es posmenopáusica (es decir, ausencia de menstruación durante como mínimo 12 meses en las mujeres de edad ?45 años); (2) se ha sometido a una histerectomía o a una ovariectomía bilateral, a una salpingectomía bilateral o a una ligadura/oclusión de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la selección; O (3) presenta un trastorno congénito o adquirido que impide la concepción.
c) El sujeto es una mujer o un varón con capacidad reproductiva que se compromete a no quedarse embarazada o a no dejar embarazada a su pareja desde por lo menos 2 semanas antes del día 1 y hasta 6 meses después de la última dosis del estudio o más tiempo si así lo dicta la normativa local:(1) practicar la abstinencia? de relaciones heterosexuales O (2) utilizar (o hacer que su pareja utilice) anticonceptivos aceptables durante las relaciones heterosexuales. Son métodos anticonceptivos aceptables los siguientes?:
Método único (se admite el uso de uno de los siguientes):
-Dispositivo intrauterino (IUD)
-Vasectomía de la pareja masculina
-Implante anticonceptivo bajo la piel
Método combinado (es obligatorio usar dos de los siguientes):
-Diafragma con espermicida (no puede usarse conjuntamente con capuchón cervical/espermicida)
-Capuchón cervical con espermicida (solo en las mujeres nulíparas)
-Esponja anticonceptiva (solo en las mujeres nulíparas)
-Preservativo masculino o femenino (no se pueden usar a la vez)
(Leer resto en el protocolo).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. No tengan la edad de consentimiento legal, estén incapacitados mental o legalmente, tengan problemas emocionales importantes en el momento de la visita de selección previa al ensayo o puedan tenerlos previsiblemente durante la realización del ensayo o tengan antecedentes de un trastorno psiquiátrico clínicamente importante que, en opinión del investigador, podría interferir en los procedimientos del ensayo.
2. El sujeto no es, en opinión del investigador, un candidato adecuado a solo 12 semanas de tratamiento basado en PR.
NOTA: Todos los participantes en este ensayo recibirán solo 12 semanas de tratamiento. Basándose en la ficha técnica de SOF aprobada en la UE, los investigadores deberán tener en cuenta lo siguiente y decidir si un sujeto es apto para participar. ?Se debe contemplar la posible ampliación de la duración del tratamiento más allá de 12 semanas y hasta 24 semanas; especialmente para los subgrupos que tienen uno o más factores históricamente asociados a menores tasas de respuesta a los tratamientos con interferón (p. ej. fibrosis/cirrosis avanzada, elevadas concentraciones virales basales, raza negra, genotipo IL28B no CC, previa respuesta nula al tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina)? [31].
3. Presenten indicios de hepatopatía descompensada, manifestada por la presencia o antecedentes de ascitis, hemorragia por varices esofágicas o gástricas, encefalopatía hepática u otros signos o síntomas de hepatopatía avanzada. En caso de cirrosis, se excluirá a los sujetos clasificados en la clase B o C de Child-Pugh o con una puntuación de Pugh-Turcotte (CPT) > 6.
NOTA: para calcular la puntuación de Child-Pugh, consulte la página web siguiente: http://www.mdcalc.com/child-pugh-score-for-cirrhosis-mortality.
4.Presenten una infección simultánea por el virus de la hepatitis B (p. ej., HBsAg positivo) o por el VIH.
5.Tengan antecedentes de neoplasias malignas ? 5 años antes de firmar el consentimiento informado, salvo carcinoma basocelular o espinocelular de piel o cáncer in situ de cuello uterino o carcinoma in situ debidamente tratados, o estén siendo evaluados por otra neoplasia maligna activa o presunta.
6.Tengan cirrosis y cuenten con estudios de imagen realizados en los 6 meses previos al día 1 con datos de carcinoma hepatocelular (CHC) o se encuentren en evaluación por CHC.
Nota: cuando no se disponga de un estudio de imagen del hígado realizado en los 6 meses previos al día 1, tendrá que realizarse uno durante la selección.
7.Estén tomando o tengan previsto tomar alguno de los medicamentos prohibidos que se enumeran en la sección 5.5.1 de este protocolo o estén tomando suplementos de herbolario, entre otros los siguientes:
a.Inductores o inhibidores importantes de sustratos de la enzima CYP3A4 dos semanas antes del inicio de los fármacos del estudio (día 1) (véase la sección 5.5.1, Medicamentos prohibidos, para obtener más información).
b.Suplementos de herbolario, como hipérico (Hypericum perforatum) en las 2 semanas previas al día 1.
8.Estén participando o hayan participado en un estudio de un compuesto experimental en los 30 días previos a la firma del consentimiento informado y no estén dispuestos a abstenerse de participar en otro estudio de este tipo durante el transcurso de este ensayo.
9.Presenten un trastorno psiquiátrico preexistente, entre otros los siguientes:
a. Depresión moderada o grave actual.
b. Antecedentes de depresión asociada a alguna de las circunstancias siguientes:
i.Hospitalización por depresión.
ii.Terapia electroconvulsiva por depresión.
iii.Depresión que causa una baja laboral prolongada o una alteración importante de las funciones cotidianas.
c.Ideas o intento de suicidio u homicidio.
d.Antecedentes de trastornos psiquiátricos graves (como esquizofrenia, psicosis, trastorno bipolar, trastorno por estrés postraumático o manía, entre otros).
e.Uso previo o actual de litio.
f.Antecedentes o uso actual de antipsicóticos para tratar los trastornos mencionados anteriormente.
10. Presenten un consumo excesivo y clínicamente importante de drogas o alcohol en los 12 meses previos a la selección.
11. En el caso de las mujeres, estén embarazadas o en período de lactancia, o tengan pensado quedarse embarazadas o donar óvulos a partir del día 1 durante todo el tratamiento y hasta 6 meses después de recibir la última dosis de medicación del estudio O, en el caso de los varones, tengan intención de engendrar un hijo o de donar semen a partir del día 1 y hasta 6 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio o más tiempo cuando así lo exija la legislación local.

VARIABLES PRINCIPALES La hipótesis principal del estudio es que el porcentaje de pacientes que alcanzan una RVS12 en el grupo de MK-5172A no es inferior al del grupo de SOF/PR. Se indicará la diferencia estimada en la RVS12 entre MK-5172A y SOF/PR, junto con el IC del 95% bilateral y el valor p correspondientes.

VARIABLES SECUNDARIAS SVR4 (respuesta virológica sostenida 4 semanas después de todo el tratamiento del estudio) :. Seguimiento de la Semana 24
SVR24 (respuesta virológica sostenida 24 semanas después de todo el tratamiento del estudio) :. Seguimiento de la Semana 24.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Comparar MK-5172A con SOF/PR en el tratamiento de la infección por el VHC, en función del porcentaje de pacientes que alcanzan una RVS12 (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio), definida como un ARN del VHC < LIC (OD[nc] u OND) 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio.
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MK-5172A en comparación con SOF/PR.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluar el perfil de seguridad de MK-5172A en comparación con SOF/PR, en función de la proporción de pacientes que presenten un acontecimiento de seguridad de nivel 1, que se define como:
?Cualquier acontecimiento adverso (AA) grave relacionado con el fármaco.
?Cualquier AA relacionado con el fármaco que obligue a suspender definitivamente todos los fármacos del estudio.
?Recuento de neutrófilos < 0,75 x 109/l
?Hemoglobina: < 10 g/dl
?Cualquier acontecimiento que obligue a suspender la medicación del estudio, según la definición de la sección 5.8, números 6-13
2. Evaluar si la eficacia de MK-5172A es superior a la de SOF/PR en el tratamiento de la infección por el VHC, en función del porcentaje de pacientes que alcanzan una RVS12 (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio), definida como un ARN del VHC < LIC (OD[nc] u OND) 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN RVS12 (basal y seguimiento de la semana 12).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN SVR24 (basal y seguimiento de la semana 24).

JUSTIFICACION Una supresión prolongada del ARN del VHC, lo que normalmente se describe como una respuesta virológica sostenida (RVS), se ha asociado a mejores resultados en los pacientes con infección crónica por el VHC, a juzgar por la remisión bioquímica e histológica de la hepatopatía. La mayoría de los datos disponibles indican que la RVS tras el tratamiento antiviral reduce el riesgo de progresión a cirrosis y podría evitar la aparición de complicaciones hepáticas graves y mejorar la supervivencia.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 256.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/02/2015. FECHA DICTAMEN 18/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 06/03/2015. FECHA FIN ESPAÑA 15/02/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Digestivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Digestivo.

CENTRO 3: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Peginterferon alfa-2b

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN PegIntron. NOMBRE CIENTÍFICO PegIntron. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Peginterferon alfa-2b. FORMA FARMACÉUTICA Powder and solution for solution for injection. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Sofosbuvir

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Sovaldi. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Sofosbuvir. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: MK-8742 , MK-5172

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK 5172A. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS MK-8742 , MK-5172. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Ribavirin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Rebetol. NOMBRE CIENTÍFICO Rebetol. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Ribavirin. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.