Estudio en fase I, multicéntrico, abierto y de aumento gradual de la dosis de MEN1309, un anticuerpo conjugado contra CD205, en pacientes con tumores sólidos metastásicos y linfoma no Hodgkin positivos para CD205.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001120-22.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO MEN1309 en pacientes con tumores sólidos metastásicos y linfoma no Hodgkin positivos para CD205.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase I, multicéntrico, abierto y de aumento gradual de la dosis de MEN1309, un anticuerpo conjugado contra CD205, en pacientes con tumores sólidos metastásicos y linfoma no Hodgkin positivos para CD205.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumor sólido localmente avanzado o metastásico, progresivo tras el último tratamiento recibido y cuya terapia curativa estándar no está disponible, y Linfoma no Hodgkin recurrente o refractario.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores sólidos y Linfoma no Hodgkin.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes serán aptos para participar en el estudio:
1. Hombres o mujeres de ¿ 18 años de edad.
2. En la etapa 1 del estudio se incluirán pacientes con diagnóstico confirmado de un tumor sólido según las siguientes características:
¿ Tumor sólido localmente avanzado o metastásico histológicamente confirmado y en progresión después del último tratamiento recibido y para el cual no existe ningún tratamiento curativo estándar o el paciente rechaza el tratamiento estándar. Para los fines de este estudio, la enfermedad progresiva se define por los criterios RECIST v1.1.
¿ Enfermedad que se pueda medir o evaluar según la guía de los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.1).
¿ Disponibilidad de material tumoral archivado, ya sea en un bloque o en portaobjetos, que se evaluará localmente durante el período de preselección mediante inmunohistoquímica (IHQ) y cuenta con CD205 (tinción IHQ ¿ 1 +). Siempre que sea posible, se realizará una nueva biopsia, con el consentimiento del paciente, durante el período de selección si el material tumoral archivado tiene más de 3 meses.

3. En la etapa 2 del estudio se incluirán pacientes con LNH según las siguientes características:
¿ Diagnóstico histológico confirmado de LNH recurrente o refractario en varias ocasiones. El paciente necesita tratamiento debido al LNH recurrente después de responder a la quimioterapia estándar o a quimioterapia de dosis alta más un trasplante de células madre (TCM), o el NHL es refractario (es decir, no se logra como mínimo una respuesta completa [RC], una respuesta parcial [RP] ni una enfermedad estable [SD]) a la quimioterapia más reciente. El paciente rechaza el tratamiento estándar y no es apto para un TCM autólogo (TCMA).
¿ Enfermedad medible o evaluable según los Criterios de Cheson (Clasificación de Lugano, 2014).
¿ LNH con CD205, evaluado localmente mediante una prueba IHQ en la muestra tumoral archivada más reciente (tinción IHQ ¿ 1 +) durante el período de preselección. Siempre que sea posible, se realizará una nueva biopsia, con el consentimiento del paciente, durante el período de selección si el material tumoral archivado tiene más de 3 meses.
4. Los pacientes deben estar dispuestos a recibir transfusiones de hemoderivados.
5. Estado general (EG) de 0 a 2 según la escala del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG).
6. Recuento de neutrófilos ¿ 1500/¿l; plaquetas ¿ 100.000/¿l; hemoglobina ¿ 9 g/dl.
7. Resultados analíticos renales y hepáticos adecuados:
¿ Creatinina ¿ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min.
¿ Bilirrubina ¿ 1,5 mg/dl.
¿ Transaminasas hepáticas y ALP ¿ 2,5 x LSN o ¿ 5 x LSN
si hay metástasis hepáticas; ¿ 5 x LSN solo para ALP si existen metástasis óseas.
8. Esperanza de vida de 2 meses como mínimo.
9. Una mujer es apta para participar si no está embarazada ni está en período de lactancia, o se cumple por lo menos uno de los siguientes requisitos:
¿ No es una mujer en edad fértil (MEF) (consulte el Apéndice I).
O BIEN
¿ Es una MEF que acepta usar métodos anticonceptivos altamente eficaces (consulte el Apéndice I) 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, durante el período de tratamiento y durante 2 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
10. Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz (Apéndice I), así como que sus parejas femeninas lo utilicen, 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, durante el período de tratamiento y durante 2 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
11. Capacidad para otorgar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes que cumplan ALGUNO de los siguientes criterios de exclusión no serán aptos para participar:
1. Afectación del sistema nervioso central.
2. Infección aguda que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos durante los 14 días previos al inicio
del tratamiento (se permite el tratamiento oral).
3. Neuropatía periférica de grado ¿ 2.
4. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
5. Enfermedades potencialmente mortales que no sean tumores sólidos ni LNH, enfermedades incontroladas o disfunción del sistema orgánico que, en opinión del investigador, puedan comprometer la seguridad del paciente o poner en riesgo los resultados del estudio.
6. Quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía mayor o terapia biológica, en investigación u hormonal para el tratamiento de tumores sólidos o linfoma en los 28 días previos a la primera administración del tratamiento del estudio.
7. Menos de 2 tratamientos previos contra el cáncer, incluidos quimioterapia de dosis alta y TCMA, para el LNH a menos que el paciente rechace el tratamiento estándar o no sea apto para el TCMA.
8. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una infección activa con el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB).
9. Tener un trastorno corneal activo o crónico o síndrome de Sjogren.
10. Tener alguna enfermedad inflamatoria de la piel aguda en curso o enfermedad crónica de la piel no controlada por ningún tratamiento específico.
11. Haber sido diagnosticado de otra neoplasia maligna primaria, con la excepción de: cáncer de piel no melanoma o cáncer cervical in situ tratados adecuadamente; cáncer de próstata no metastásico tratado definitivamente; o pacientes con otra neoplasia maligna primaria que definitivamente no tendrán ninguna recaída con al menos 3 años desde el diagnóstico de la otra neoplasia maligna primaria.
12. Tener una enfermedad cardiovascular significativa, incontrolada o activa, que incluya específicamente, entre otras:
¿ Infarto de miocardio (IM) en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
¿ Angina inestable en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
¿ Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase III-IV de la NYHA.
¿ Diagnóstico del síndrome del QT corto o largo.
¿ Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (incluida la bradiarritmia clínicamente significativa), según lo determinado por el médico que lo atiende.
¿ Cualquier antecedente de arritmia ventricular.
¿ Accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Pacientes que se sabe que son hipersensibles a MEN1309 o a cualquier componente de la formulación.

VARIABLES PRINCIPALES Identificación de la DMT, definida como el nivel de la dosis más alto en el que no más de 1 de 6 pacientes presentan una TLD durante el intervalo de evaluación de la TLD. Identificación de la TLD, definida como alguna de las reacciones adversas al fármaco (RAF) que se evaluarán durante el ciclo 1:
- Cualquier toxicidad cardíaca, alteración nueva del movimiento segmentario de la pared o elevación de la troponina I cardíaca hasta ¿ 0,2 ng/ml que sea de grado ¿ 3;
- Cualquier elevación de los niveles de bilirrubina total, transaminasas hepáticas o de fosfatasa alcalina (ALP) que sea de grado ¿ 3; en pacientes con niveles iniciales de transaminasas hepáticas o ALP de grado 2, una elevación a ¿ 10 x LSN se considera una TLD;
- Cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 que dure > 7 días (sin incluir diarrea/náuseas/vómitos para lo cual no se ha implementado un tratamiento adecuado y óptimo, y alopecia);
- Cualquier toxicidad no hematológica de grado ¿ 4;
- Cualquier trombocitopenia o anemia de grado 4;
- Cualquier neutropenia con una duración > 7 días o neutropenia febril de grado 4;
- Cualquier retraso en el tratamiento > 2 semanas debido al retraso de la recuperación de la toxicidad relacionada con MEN1309 (excepto para la alopecia).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Eficacía Clínica: Actividad preliminar antitumoral
- Etapa 1 (tumores sólidos): Tasa de Respuesta (TR), Tasa de Control de la Enfermedad (TCE) y Duración de la Respuesta (DR)
- Etapa 2 (LHN): Respuesta Completa (RC), Respuesta Parcial (RP), y DR.
Eficacia Clínica Preliminar:
- Respuesta General
- Supervivencia sin Progresión
2. Inmunogenicidad: Incidencia de los autoanticuerpos contra MEN1309
3. Farmacocinética:
Se evaluarán los siguientes parámetros farmacocinéticos con respecto a MEN1309 y al anticuerpo total (Act), DM4 y su metabolito S-metil-DM4, cuando corresponda:
Concentración sérica máxima observada (Cmáx.), tiempo hasta la Cmáx. (tmáx.), último valor de concentración sérica cuantificable (Cúlt.), tiempo hasta el Cúlt. (túlt.), concentración sérica antes de la dosis (Cmín.), constante de velocidad de eliminación terminal aparente (ke), semivida sérica terminal (t1/2), área bajo la curva de concentración-tiempo sérica desde el tiempo cero (antes de la dosis) hasta el momento de la última concentración cuantificable (ABC[0-t]), área bajo la curva de concentración-tiempo sérica desde el tiempo cero hasta el infinito (ABC[0-¿]), porcentaje de ABC(0-¿) obtenido por extrapolación (% ABCex), aclaramiento sistémico (Acl), volumen de distribución en estado estacionario (Vee), volumen de distribución basado en la fase terminal (Vd), área bajo la curva del primer momento desde cero hasta el infinito (ABCM(0-¿)), tiempo medio de permanencia (TMP), cociente de acumulación (Ro) después de infusiones repetidas.
4. Seguridad:
- Incidencia, intensidad, clasificación CTCAE versión 4.03, gravedad y tratamiento-causalidad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST).
- Frecuencia de anomalías clínicamente significativas en la exploración física, los análisis clínicos de seguridad, los análisis de orina, las constantes vitales y el ECG de 12 derivaciones.

OBJETIVO PRINCIPAL Identificar la DMT de MEN1309 cuando se administra como infusión i. v. el día 1 de un ciclo de 21 días en pacientes afectados por tumores sólidos y LNH con CD205. Identificar la TLD de MEN1309.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar el perfil de toxicidad de MEN1309.
Evaluar el perfil farmacocinético después de una dosis única y de dosis repetidas de MEN1309 después de la administración i. v.
Determinar la inmunogenicidad de MEN1309.
Determinar la actividad clínica preliminar de MEN1309.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Evaluación de la TLD y DMT en curso, a través de de la Etapa 1 y la Etapa 2.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. La eficacia se evaluará durante el estudio en pacientes que completen al menos 2 ciclos de tratamiento y tengan al menos una evaluación dela enfermedad. La evaluación de la respuesta del tumor está programada cada 2 ciclos, empezando en el ciclo 3.
2. Muestras de sangre para la evaluación de la inmunogenicidad en la Visita de Selección y en la Visita 1 de cada ciclo después del ciclo 1.
3. En el momento de las evaluaciones de farmacocinética (de acuerdo al diagrama de muestras de sangre de farmacocinética)
4. La seguridad se evalúa a lo largo del estudio.

JUSTIFICACION Este ensayo clínico investigará el fármaco del estudio en sujetos con tumores sólidos metastásicos y linfomas no Hodgkin (LNH) positivos para CD205 que han recibido otros tipos de tratamiento contra el cáncer y no han respondido bien (o el cáncer ha vuelto a aparecer). CD205 es una proteína presente en ciertos tipos de cáncer. Este es un estudio en fase I, lo que significa que está diseñado para investigar varios niveles de dosis de un fármaco de estudio para hallar una dosis que se tolere bien y para examinar los efectos del fármaco del estudio en un pequeño grupo de sujetos. El ensayo clínico también investiga la efectividad del fármaco del estudio. Esta es la primera vez que se administrará el fármaco del estudio a humanos.Este ensayo clínico consta de dos partes secuenciales. La Parte 1 incluirá a sujetos con tumores sólidos metastásicos positivos para CD205 y se determinará la dosis más alta del fármaco del estudio que se puede utilizar de forma segura y que no provoque efectos secundarios inaceptables, y hasta qué punto es efectivo el fármaco del estudio en este tipo de cáncer. La Parte 2 incluirá a sujetos con LNH positivo para CD205 y tendrá lugar tras decidir en la parte 1 cuál es la dosis del fármaco del estudio que se puede utilizar de forma segura. El objetivo principal de la parte 2 es determinar hasta qué punto es efectivo el fármaco del estudio en este tipo de cáncer. El fármaco del estudio se administrará por goteo en la vena del brazo (denominado infusión) una vez cada ciclo de 21 días (es decir, una vez cada 3 semanas). El ensayo clínico incluye 4 periodos: un periodo de preselección (para comprobar que su tumor es positivo para CD205), un periodo de selección (para asegurar que el ensayo clínico es adecuado para usted), un periodo de tratamiento (dónde usted recibirá la medicación del estudio), y un periodo de seguimiento (para comprobar su salud después que usted deje de recibir el fármaco del estudio).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 122.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 21/07/2017. FECHA DICTAMEN 18/07/2017. FECHA INICIO REAL 08/08/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Menarini Ricerche S.p.A. DOMICILIO PROMOTOR c/ Alfons XII, 587 08918 Badalona. PERSONA DE CONTACTO Isabel Paredes Lario. TELÉFONO +34 93 4633266. FINANCIADOR NA. PAIS Italia.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 22/11/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unidad Fases I. FECHA ACTIVACIÓN 25/08/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 22/11/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MEN1309. CÓDIGO MEN1309. DETALLE 8 cycles of 21 days each. Further cycles beyond the 8th cycle may be allowed for patients who still benefit from the treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS MEN1309. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.