LGX818 en combinación con agentes (MEK162; BKM120; LEE011; BGJ398; INC280) en melanoma BRAF avanzado.

Fecha: 2013-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-004798-17.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO LGX818 en combinación con agentes (MEK162; BKM120; LEE011; BGJ398; INC280) en melanoma BRAF avanzado.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II, multicéntrico, abierto, de LGX818 en monoterapia seguido de una combinación razonable con agentes diana después de la progresión con LGX818, para superar la resistencia en pacientes adultos con melanoma metastásico o localmente avanzado con mutación BRAF V600.

INDICACIÓN PÚBLICA Melanoma.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Melanoma localmente avanzado o metastásico BRAF V600.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Tener 18 años de edad o más al comenzarse la administración del fármaco
2.Ser capaces de entender y firmar voluntariamente el documento de consentimiento informado y tener la capacidad de cumplir el calendario de visitas del estudio y el resto de requisitos del protocolo. Debe obtenerse el consentimiento informado por escrito antes de empezar con los procedimientos de selección
3.Tener un diagnóstico confirmado mediante histología de melanoma inoperable en estadio III o metastásico
4.Tener mutación en el BRAF V600
5.Tener una biopsia tumoral recién extraída en la visita basal y que el paciente acepte someterse a una biopsia obligatoria en el momento de la recidiva si no está contraindicada desde el punto de vista médico.
6.Presentar signos de enfermedad medible determinados según los RECIST v1.1
7.Esperanza de vida ? 3 meses
8.Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ? 2
9.Negativo en la prueba del embarazo en suero realizada durante las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio en todas las mujeres en edad fértil.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Tratamiento previo con un inhibidor de la RAF
2.Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada
3.Metástasis cerebrales sintomáticas.
4.Pancreatitis aguda o crónica confirmada
5.Cardiopatía importante desde el punto de vista clínico
6.Pacientes con cualquiera de los siguientes valores analíticos en la visita basal:
?Número absoluto de neutrófilos (NAN) < 1500/mm3 [1,5 x 109/l]
?Plaquetas < 100 000/mm3 [100 x 109/l]
?Hemoglobina < 9,0 g/dl
?Creatinina sérica > 1,5 x LSN
?Bilirrubina sérica total > 1,5 x LSN
?AST/SGOT y/o ALT/SGPT > 2,5 x LSN o > 5 x LSN si hay metástasis hepáticas presentes
7.Alteración de la función digestiva o trastorno digestivo que pueda alterar de forma significativa la absorción del fármaco experimental oral
8.Neoplasia maligna previa o concurrente
9.Antecedentes de episodios tromboembólicos o cerebrovasculares durante los seis meses anteriores, entre ellos de accidente isquémico transitorio, de accidente cerebrovascular, de trombosis venosa profunda o de embolia pulmonar
10.Pacientes que hayan recibido radioterapia (que afecte a más del 30% de la reserva medular), quimioterapia, tratamiento biológico (p. ej. anticuerpos) en ? 4 semanas (seis semanas en el caso de la nitrosourea y la mitomicina C) o que hayan recibido tratamientos de molécula pequeña o fármacos experimentales (excepto con LGX818) durante las cuatro semanas previas cuando se desconoce su semivida antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se han recuperado de los efectos adversos de dicho tratamiento (a excepción de la alopecia)
11.Pacientes que se han sometido a cualquier tipo de operación de cirugía mayor durante las dos semanas anteriores al comienzo de la administración del fármaco del estudio o que no se han recuperado completamente de la operación anterior
12.Infección confirmada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
13.Otros trastornos médicos o psiquiátricos graves, agudos o crónicos o anomalías analíticas que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del fármaco del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, puedan conllevar que el paciente no resulte apto para el estudio
14.Mujeres embarazadas o en período de lactancia;Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas no podrán participar en este estudio, SALVO que estén utilizando métodos altamente eficaces de anticoncepción durante todo el estudio y durante los 10 días posteriores a la retirada de la medicación del estudio
Criterios de exclusión específicos de los grupos de tratamiento:
LGX818/MEK162:
15.Antecedentes o signos actuales de retinopatía (p. ej. retinopatía serosa central [RSC], oclusión de la vena retiniana [OVR]) u oftalmopatía determinada mediante una exploración oftalmológica en la visita basal que podrían considerarse un factor de riesgo de padecer RSC u OVR (p. ej. excavación de la papila, anomalías del campo visual, PIO > 21 mm Hg).
16.Antecedentes de síndrome de Gilbert
LGX818/BKM120:
17.Pacientes con una glucemia en ayunas > 120 mg/dl o 6,7 mmol/l y HbA1c > 8 %
18.El paciente sufre cualquiera de los siguientes trastornos del humor según el criterio del investigador o de un psiquiatra
19.Los pacientes que reciben warfarina u otros coagulantes cumarínicos como tratamiento, tratamiento profiláctico o en cualquier otra pauta. Se permite el tratamiento con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
20.Los pacientes tratados con inhibidores o inductores moderados o potentes de la isoenzima CYP3A
LGX818/LEE011
21.Antecedentes de síndrome del intervalo QT largo congénito y/o hipopotasemia de grado ? 3 según los CTCAE
LGX818/BGJ398:
22.Antecedentes y/o signos actuales de mineralización o calcificación ectópicas, excepto de ganglios linfáticos calcificados y calcificación vascular asintomática
23.Signos actuales de trastorno corneal o queratopatía
24.Pacientes con signos actuales de alteración endocrina de la homeostasis del calcio y el fosfato
25.Antecedentes de síndrome del intervalo QT largo congénito y/o hipopotasemia de grado mayor o igual a 3 según los CTCAE o niveles de magnesio por debajo de los límites inferiores clínicamente relevantes.
26.Calcio (Ca) ionizado (i) > LSN
27.Fósforo inorgánico sérico (Pi) > LSN o niveles de magnesio por debajo de los límites inferiores clínicamente relevantes.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta global.

VARIABLES SECUNDARIAS -Acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG), alteraciones en los valores hematológicos y bioquímicos, constantes vitales, electrocardiogramas (ECG), interrupciones de la dosis, reducciones de la dosis e intensidad de la dosis
-Incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (TLD) en el ciclo 1 de la parte en combinación (parte II)
-Concentración plasmática y parámetros farmacocinéticos derivados de LGX818 y los fármacos en combinación
-Respuesta tumoral (RT) según los criterios RECIST v1.1: tasa de respuesta global (TRG, parte I), supervivencia libre de progresión (SLP, partes I y II), duración de la respuesta (DR, parte II) y supervivencia global (SG, parte II)
-Estado molecular (mutación/amplificación/expresión) de los marcadores pertinentes para las vías RAF/MEK/ERK y PI3K/AKT en la visita basal y en la progresión con LGX818 en monoterapia.

OBJETIVO PRINCIPAL Valorar la actividad antineoplásica de LGX818 en combinación con fármacos personalizados tras las progresión con LGX818 en monoterapia.

OBJETIVO SECUNDARIO - Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de LGX818 en monoterapia y en combinación con fármacos personalizados
- Identificar la DMT y la DRF2 para las combinaciones con BKM120, LEE011, INC280, BGJ398 en pacientes con tratamiento previo con LGX818
- Determinar el perfil farmacocinético de LGX818 y los fármacos en combinación
- Valorar la actividad antineoplásica de LGX818 en monoterapia y de LGX818 en combinación con fármacos personalizados tras las progresión con LGX818 en monoterapia
- Valorar las alteraciones génicas y de la expresión génica pertinentes de las vías RAF/MEK/ERK y PI3K/AKT en el tejido tumoral en la visita basal y en la progresión tras la monoterapia con LGX818.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 3 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -3 años
-3 años
-3 años
-3 años
- desde el inicio hasta la progresión del agente único con LGX818 hasta 3 años.

JUSTIFICACION El objetivo principal del estudio fase II CLGX818X2102 es valorar la actividad antineoplásica de LGX818 en combinación con fármacos personalizados.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 100.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 12/10/2013. FECHA INICIO REAL 06/05/2014. FECHA FIN ESPAÑA 20/11/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/11/2016. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 20/11/2014.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO 34 900353036. FAX 34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma Services AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LEE011

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO LEE011. DETALLE Los pacientes pueden continuar con el tratamiento combinado(LGX818 monoterapia+segundo agente)hasta toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad,revocación del consentimiento o que el tratamiento se interrumpa a criterio del investigador. PRINCIPIOS ACTIVOS LEE011. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: LGX818

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO LGX818. DETALLE Con LGX818 agente único, hasta toxicidad inaceptable,tratamiento interrumpido a criterio del investigador o el paciente revoque el consentimiento.Para el tratamiento de combinación,se utilizan los mismos criterios anteriores si la enfermedad progresa. PRINCIPIOS ACTIVOS LGX818. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: BGJ398

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO BGJ398. DETALLE Los pacientes pueden continuar con el tratamiento combinado(LGX818 monoterapia+segundo agente)hasta toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad,revocación del consentimiento o que el tratamiento se interrumpa a criterio del investigador. PRINCIPIOS ACTIVOS BGJ398. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: MEK162

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO MEK162. DETALLE Los pacientes pueden continuar con el tratamiento combinado(LGX818 monoterapia+segundo agente) hasta una toxicidad inaceptable,progresión de la enfermedad,revocación del consentimiento o que el tratamiento se interrumpa a criterio del investigador. PRINCIPIOS ACTIVOS MEK162. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: INC280

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO INC280. DETALLE Los pacientes pueden continuar con el tratamiento combinado(LGX818 monoterapia+segundo agente)hasta toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad,revocación del consentimiento o que el tratamiento se interrumpa a criterio del investigador. PRINCIPIOS ACTIVOS INC280. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: BKM120

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO BKM120. DETALLE Los pacientes pueden continuar con el tratamiento combinado(LGX818 monoterapia+segundo agente)hasta toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad,revocación del consentimiento o que el tratamiento se interrumpa a criterio del investigador. PRINCIPIOS ACTIVOS BKM120. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.