La eficacia y seguridad de azacitidina oral junto con el mejor tratamiento de apoyo frente a un placebo junto con el mejor tratamiento de apoyo en pacientes con falta de glóbulos rojos normales dependientes de transfusiones y con un recuento bajo de plaquetas en la sangre debido al síndrome mielodisplásico de bajo riesgo (SMD).

Fecha: 2013-01. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-002471-34.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO La eficacia y seguridad de azacitidina oral junto con el mejor tratamiento de apoyo frente a un placebo junto con el mejor tratamiento de apoyo en pacientes con falta de glóbulos rojos normales dependientes de transfusiones y con un recuento bajo de plaquetas en la sangre debido al síndrome mielodisplásico de bajo riesgo (SMD).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase 3, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego para comparar la eficacia y la seguridad de azacitidina oral junto con el mejor tratamiento de apoyo frente a un placebo junto con el mejor tratamiento de apoyo en sujetos con anemia dependiente de transfusiones de eritrocitos y trombocitopenia por síndromes mielodisplásicos de poco riesgo según el IPSS.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con falta de glóbulos rojos normales dependiente de transfusiones y con recuento bajo de plaquetas en sangre debido a el síndrome mielodisplásico de bajo riesgo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tratamiento de síndromes mielodisplásicos (SMD) de poco riesgo (riesgo bajo o intermedio-1 [INT-1]) según el Sistema de puntuación pronóstica internacional (IPSS) con anemia dependiente de transfusiones de eritrocitos y trombocitopenia.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Edad mínima de 18 años en el momento de firmar el documento de consentimiento informado.
2.Diagnóstico confirmado de SMD según la clasificación de la OMS de 2008
3.Dependencia de transfusiones de eritrocitos, definida como:
?Necesidad media de transfusiones de >= 2 unidades de eritrocitos confirmada por cada 28 días confirmada durante un mínimo de 56 días inmediatamente antes de la aleatorización.
-Las concentraciones de Hb en el momento de administración de una transfusión de eritrocitos o en los 7 días precedentes tendrán que haber sido <= 10,0 g/dl para que cumplan los requisitos para determinar el estado de dependencia de transfusiones de eritrocitos. Las transfusiones de eritrocitos administradas con unas concentraciones de Hb > 10,0 g/dl o las transfusiones administradas por cirugía programada no cumplirán los requisitos de transfusiones para determinar el estado de dependencia de transfusiones de eritrocitos.
?Transcurso de no más de 28 días consecutivos sin transfusiones de eritrocitos durante los 56 días inmediatamente anteriores a la aleatorización.
4.Trombocitopenia definida como dos recuentos de plaquetas <= 50 x 109/l con >= 21 días de diferencia. El segundo recuento de plaquetas confirmatorio deberá obtenerse <= 14 días antes de la aleatorización.
? Cómo mínimo uno de los recuentos de plaquetas debe analizarse en el laboratorio central dentro del periodo de selección de 56 días y mostrar resultados de <= 75 x 109/l; el segundo recuento de plaquetas podrá analizarse en el laboratorio central o en el local y los resultados también deberán ser <=75 x 109/l.
? Se podrán utilizar los antecedentes médicos documentados de trombocitopenia para demostrar la elegibilidad para el estudio si se obtuvo al menos un recuento de plaquetas <= 75 x 109/l histórico en los 56 días anteriores a la aleatorización y con una diferencia de >= 21 días con respecto al recuento de plaquetas analizado en el laboratorio central.
? En caso de que se hayan obtenido recuentos de plaquetas adicionales durante el período intermedio, estos también tendrán que haber sido <= 75 x 109/l. En el período intermedio. Si los recuentos de plaquetas del periodo intermedio son > 75 x 109/l, estos valores solo serán aceptables si se asocian directamente a una transfusión de plaquetas administrada en los 7 días anteriores a la fecha del recuento de plaquetas.
5. Estado funcional del ECOG de 0, 1 o 2 (apéndice C).
6. Podrán participar mujeres en edad fértil (MEF) , siempre que cumplen las siguientes condiciones:
? Comprometerse a utilizar al menos dos métodos anticonceptivos eficaces (anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables, ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, anticonceptivo de barrera con espermicida o vasectomía de la pareja) durante todo el estudio y durante los 3 meses siguientes a la última dosis del PEI.
? Dar negativo en una prueba de embarazo en suero en el momento de selección.
? Dar negativo en una prueba de embarazo en suero u orina (a criterio del investigador; sensibilidad mínima de 25 mUI/ml) en las 72 horas previas al inicio del PEI en la fase de tratamiento (la prueba de embarazo en suero de selección podrá utilizarse como prueba antes del inicio del tratamiento del estudio en la fase de tratamiento en caso de realizarse en el plazo de 72 horas)
7.Los varones con una pareja en edad fértil deberán comprometerse a utilizar al menos dos métodos anticonceptivos aprobados por el médico durante todo el estudio y tendrán que evitar engendrar un hijo durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del PEI.
8.Comprensión y firma voluntaria del documento de consentimiento informado antes de que se realice ninguna evaluación o procedimiento relacionado con el estudio.
9.Capacidad de cumplir el calendario de visitas del estudio y los demás requisitos del protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.SMD de mucho riesgo según el IPSS (INT-2 o riesgo alto)
2.SMD secundario.
3.SMD hipoplásico u otro subtipo apto para ser tratado con inmunoterapia.
4.LMMC, leucemia mieloide crónica (LMC) atípica y enfermedad mieloproliferativa (EMP) no clasificable.
5.Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes medicamentos:
?Azacitidina (cualquier formulación), decitabina u otros fármacos hipometilantes.
? Lenalidomida, a menos que el sujeto haya recibido la última dosis por lo menos 8 semanas antes de la aleatorización.
6.Alo o autotrasplante de células madre previo.
7.Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestina, enfermedad celíaca, gastrectomía o resección intestinal alta previa u otro trastorno o defecto digestivo que pudiera interferir en la absorción, distribución, metabolismo o excreción del PEI o predisponer al sujeto a un mayor riesgo de toxicidad digestiva.
8.Trombocitopenia secundaria a otras causas posibles.
9.Tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos en los 28 días previos a la aleatorización:
?Tratamientos citotóxicos, quimioterápicos, dirigidos o en investigación.
?Fármacos estimuladores de la trombopoyesis (FET; por ejemplo, romiplostim, eltrombopag o interleucina-11).
?FEE y otros factores de crecimiento hematopoyéticos de eritrocitos (por ejemplo, interleucina-3).
?Hidroxiurea.
10. AA persistentes del tratamiento previo, independientemente del tiempo.
11.Tratamiento concomitante con alguno de los siguientes medicamentos:
?Quelantes del hierro, excepto en los sujetos tratados con una dosis estable durante al menos 8 semanas (56 días) antes de la aleatorización.
?Corticosteroides, excepto en los sujetos tratados con una dosis estable o decreciente durante >= 1 semana antes de la aleatorización por enfermedades distintas del SMD.
12.Antecedentes de neoplasias malignas distintas del MDS, a menos que el sujeto se haya mantenido sin enfermedad durante >= 3 años. Sin embargo, podrán participar los sujetos con los siguientes antecedentes o enfermedades concomitantes:
?Carcinoma basocelular o espinocelular de piel.
?Carcinoma in situ de cuello uterino.
?Carcinoma in situ de mama.
?Identificación histológica fortuita de un cáncer de próstata (T1a o T1b según el sistema de estadificación clínica TNM [tumor, ganglios, metástasis]).
13.Cardiopatía activa significativa en los 6 meses precedentes, como:
?Insuficiencia cardíaca congestiva en clase IV de la New York Heart Association (NYHA).
?Angina de pecho inestable o con necesidad de intervención quirúrgica o médica.
?Infarto de miocardio.
14.Infección micótica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como la presencia de signos y síntomas persistentes relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento apropiado con antibióticos o antivirales o con cualquier otro tratamiento).
15.Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o de la hepatitis C (VHC) o evidencia de infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB).
16.Parámetros de coagulación anómalos (TP > 15 segundos, TTP > 40 segundos o INR > 1,5).
Previa consulta con el monitor médico, se podrán aceptar valores por encima del intervalo normal si el sujeto está recibiendo una dosis estable de anticoagulantes como profilaxis antitrombótica (es decir, en caso de fibrilación auricular, un acontecimiento tromboembólico previo, válvulas cardíacas mecánicas, lupus o anticuerpos antifosfolípidos). La decisión de incluir a estos pacientes será responsabilidad del investigador.
17. Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas:
? AST/SGOT o ALT/SGPT en suero > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), salvo que estas anomalías de las pruebas de función hepática puedan atribuirse a una sobrecarga de hierro demostrada por una saturación de transferrina sérica > 65% y una concentración sérica de ferritina > 1000 µg/l.
? Bilirrubina sérica > 1,5 veces el LSN. Serán aceptables unas concentraciones más elevadas en caso de que puedan atribuirse a una destrucción activa de precursores de eritrocitos en la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz) o en presencia de antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert. Se excluirá a los sujetos con datos de anemia hemolítica autoinmunitaria que se manifieste como un recuento de reticulocitos corregido > 2 % con una prueba de Coombs positiva o una bilirrubina indirecta superior al 50 %.
?Creatinina sérica > 2,5 veces el LSN.
18.Anemia clínicamente significativa conocida por carencia de hierro, vitamina B12 o folato, anemia hemolítica autoinmunitaria o hereditaria o hemorragia digestiva. La ferropenia tendrá que determinarse mediante una tinción de hierro en el aspirado de médula ósea, la saturación de transferrina (hierro/capacidad de fijación total del hierro [Fe/TIBC] <= 20 %) o una ferritina sérica <= 15 ng/ml.
19.Sospecha o Hipersensibilidad conocida a azacitidina o manitol.
20.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal será la proporción de sujetos de la población global que logren la independencia de transfusiones de eritrocitos con una duración >= 84 días (12 semanas).

VARIABLES SECUNDARIAS ? SG.
? MH-P (criterios del IWG de 2006).
? Proporción de sujetos de la población general que logren la independencia de transfusiones de eritrocitos con una duración >= 56 días (8 semanas).
? Duración de la independencia de transfusiones de eritrocitos >=84 días (12 semanas).
? Duración de la independencia de transfusiones de eritrocitos >= 56 días (8 semanas).
? Tiempo hasta la independencia de transfusiones de eritrocitos >= 84 días (12 semanas).
? Tiempo hasta la independencia de transfusiones de eritrocitos >= 56 días (8 semanas).
? Proporción de sujetos con progresión a LMA y tiempo hasta la progresión a LMA.
? MH-E (criterios del IWG de 2006).
? Proporción de sujetos con dependencia de transfusiones de plaquetas en el momento basal que logren la independencia de transfusiones de plaquetas con una duración >= 56 días (8 semanas).
? Duración de la independencia de transfusiones de plaquetas.
? Tiempo hasta la independencia de transfusiones de plaquetas.
? Respuesta hematológica (criterios del IWG de 2006).
? Proporción de sujetos que presenten episodios hemorrágicos con importancia clínica.
? Seguridad (tipo, frecuencia e intensidad de los AA y relación de los AA con azacitidina oral/placebo; control para detectar la progresión a LMA y la aparición de una segunda neoplasia maligna primaria).
? CVRS mediante los instrumentos FACT-An (Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-anemia; apéndice E; ) y EQ-5D-3L (EuroQoL Group EQ-5D; apéndice F; ).
? Variables de utilización de recursos sanitarios.

Exploratorios:
?Análisis de correlación para evaluar la relación entre la exposición a azacitidina y criterios de valoración farmacodinámicos (por ejemplo, seguridad o eficacia) y otros criterios de valoración exploratorios (por ejemplo, biomarcadores).
?Entre las valuaciones de biomarcadores (características moleculares y celulares en médula ósea o sangre periférica) figuran potencialmente, entre otras, citogenética, metilación del ADN, análisis de variantes génicas (polimorfismos de un solo nucleótido [PSN] y secuencia génica), expresión de ácido ribonucleico mensajero (ARNm), expresión de microARN (miARN), metilación del ARN, inmunofenotipificación y evaluación de proteínas plasmáticas.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la independencia de transfusiones de eritrocitos en los dos grupos de tratamiento (azacitidina oral junto con el mejor tratamiento de apoyo frente a un placebo junto con el mejor tratamiento de apoyo) en sujetos con anemia dependiente de transfusiones de eritrocitos y trombocitopenia (recuento de plaquetas <= 75 x 109/l) por SMD de poco riesgo según el IPSS.

OBJETIVO SECUNDARIO ?Evaluar en los dos grupos de tratamiento:
- Supervivencia global (SG).
- Mejoría hematológica-respuesta plaquetaria (MH-P).
- Duración de la independencia de transfusiones de eritrocitos y tiempo hasta la independencia de transfusiones de eritrocitos.
- Progresión a leucemia mieloide aguda (LMA) y tiempo hasta la progresión a LMA.
- Mejoría hematológica-respuesta eritroide (MH-E).
- Independencia de transfusiones de plaquetas, duración de la independencia de transfusiones de plaquetas y tiempo hasta la independencia de transfusiones de plaquetas.
- Respuesta hematológica.
- Episodios hemorrágicos con importancia clínica.
- Seguridad
- Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).
- Utilización de recursos sanitarios.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Después de que todos los pacientes hayan completado 12 meses de tratamiento o hayan discontinuado.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Variables de eficacia incluyendo SG con la excepción de progresión a LMA: después que todos los pacientes hayan competado 12 meses o hayan discontinuado

SG madura: Aproximadamente 250 eventos en total.

JUSTIFICACION El propósito de este estudio es determinar si los pacientes mayores de 18 años con ciertos síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo necesitan menos transfusiones de sangre si toman un medicamento llamado azacitidina oral (CC-486) por vía oral.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 386.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/01/2013. FECHA DICTAMEN 07/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 14/12/2012. FECHA INICIO REAL 07/05/2013. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 86 Morris Avenue 07901 Summit, NJ. PERSONA DE CONTACTO Celgene Corporation - ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +1 888 2601599. FINANCIADOR Celgene Corporatiron. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2013.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology. FECHA ACTIVACIÓN 19/04/2013.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology. FECHA ACTIVACIÓN 11/06/2013.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology. FECHA ACTIVACIÓN 19/04/2013.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2013.

CENTRO 6: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology. FECHA ACTIVACIÓN 25/04/2013.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology. FECHA ACTIVACIÓN 02/06/0013.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematology. FECHA ACTIVACIÓN 19/04/2013.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE ARABA (SEDE TXAGORRITXU Y SEDE SANTIAGO)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE ARABA (SEDE TXAGORRITXU Y SEDE SANTIAGO). LOCALIDAD CENTRO VITORIA-GASTEIZ. PROVINCIA ÁLAVA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia y Hemoterapia. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2013.

CENTRO 10: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia y Hemoterapia. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2013.

CENTRO 11: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2013.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES. LOCALIDAD CENTRO GRANADA. PROVINCIA GRANADA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 15/03/2016.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: AZACITIDINA

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Azacitidina Oral. CÓDIGO CC-486. DETALLE for or as long as patient benefits from the treatment or until treatment is discontinued (durante el tiempo que el paciente se beneficie del tratamiento o hasta que el tratamiento se interrumpa). PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINA. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: AZACITIDINA

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Azacitidina Oral. CÓDIGO CC-486. DETALLE for as long as patient benefits from the treatment or until treatment is discontinued (durante el tiempo que el paciente se beneficie del tratamiento o hasta que el tratamiento se interrumpa). PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINA. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.