ESTUDIO DE FASE III, MULTICÉNTRICO, RANDOMIZADO Y ABIERTO DE CARBAVANCE (MEROPENEM/RPX7009) FRENTE AL MEJOR TRATAMIENTO DISPONIBLE EN PACIENTES CON DETERMINADAS INFECCIONES GRAVES CAUSADAS POR ENTEROBACTERIAS RESISTENTES A CARBAPENÉMICOS.

Fecha: 2015-01. Area: Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-000546-30.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO infección complicada de las vías urinarias , neumonía bacteriana y/o infección en sangre que se sabe o se sospecha que están causadas por enterobacterias resistentes a carbapenémicos.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE III, MULTICÉNTRICO, RANDOMIZADO Y ABIERTO DE CARBAVANCE (MEROPENEM/RPX7009) FRENTE AL MEJOR TRATAMIENTO DISPONIBLE EN PACIENTES CON DETERMINADAS INFECCIONES GRAVES CAUSADAS POR ENTEROBACTERIAS RESISTENTES A CARBAPENÉMICOS.

INDICACIÓN PÚBLICA infección complicada de las vías urinarias o /y neumonía bacteriana o/y infecciones en sangre , que se sabe o se sospecha que están causadas por enterobacterias resistentes a carbapenémicos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con infecciones graves; en concreto, infección complicada de las vías urinarias (ICVU) o pielonefritis aguda (PA), infecciones
intraabdominales complicadas (IIAC),neumonía bacteriana nosocomial (NBN), neumonía bacteriana asociada a ventilación mecánica (NBAV) y bacteriemia, que se sabe o se sospecha que están causadas por enterobacterias resistentes a carbapenémicos (ERC).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Estar dispuestos a cumplir todas las actividades y procedimientos del estudio y a otorgar su consentimiento informado por escrito y firmado antes de que se les realice algún procedimiento del estudio. Si un paciente no puede proporcionar el consentimiento informado debido a su estado clínico, se facilitará la información sobre el estudio al representante legal del paciente para que este dé su consentimiento.
2.Hombres y mujeres hospitalizados de edad >/=18años.
3.Peso 4.Tener un diagnóstico confirmado de infección grave (en concreto, ICVU o PA,IIAC, NBN, NBAV y bacteriemia), que requiera la administración de tratamiento con antibióticos por vía i.v. (véanse en el criterio de inclusión nº 7 los criterios para todas las indicaciones).
5.Deben cumplirse las condiciones siguientes:
En caso de infección confirmada por ERC:
Tener una infección confirmada por ERC mediante los resultados de un cultivo de ERC u otras pruebas fenotípicas o moleculares realizadas en las 72 horas previas al día 1, en las que la ERC es la bacteria patógena única o es una de las cepas clínicas de una infección polimicrobiana;
No haber recibido antes de la inclusión y durante más de 24 horas un antibiótico al que la ERC confirmada es sensible;
O
Tener signos clínicos documentados de fracaso del tratamiento (es decir, fracaso clínico, deterioro o ausencia de mejoría) después de un mínimo de 48 horas de tratamiento con un antibiótico al que la ERC confirmada es sensible.
En caso de sospecha de infección por ERC:
?Tener una sospecha de infección por ERC según los resultados de un cultivo de ERC (productoras de KPC, si se sabe) u otras pruebas fenotípicas o moleculares, en las que la ERC es la bacteria patógena única o es una de las cepas clínicas de una infección polimicrobiana, independientemente del foco de la infección, en los 90 días previos al día 1;
?No haber recibido antes de la inclusión y durante más de 24 de tratamiento antibiótico empírico para bacterias gramnegativas;
6.Infección que, en opinión del investigador, precisará tratamiento con antibióticos por vía i.v. durante un míniimo de 7 días.
7.Previsión de que los pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado i< 10 ml/min (Cockcroft-Gault) reciban hemodiálisis al menos dos veces a la semana.
8.Diagnóstico de ICVU o PA, IIAC, NBN, NBAV y bacteriemia, como se definen en el protocol
9.Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas, incluidas las que sean menopáusicas desde hace menos de 2 años, deben aceptar y utilizar dos métodos anticonceptivos de gran fiabilidad (es decir, preservativo más espermicida, anticonceptivo oral combinado, anticonceptivo hormonal implantable, anticonceptivo hormonal inyectable, dispositivo intrauterino, abstinencia sexual o pareja vasectomizada) durante su participación en este estudio. Además, todas las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben aceptar seguir usando los dos métodos anticonceptivos mientras dure el estudio y durante, al menos, los 30 días siguientes a la administración de la última dosis del fármaco del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Antecedentes de hipersensibilidad significativa o reacción alérgica intensa a algún antibiótico betalactámico (p. ej...).
2. Confirmación o sospecha de infección probable por bacterias productoras de metalo-betalactamasas de tipo NMD (metalo-betalactamasa de Nueva Delhi), de tipo VIM (metalo-betalactamasa codificada en un integrón Verona) o de tipo imipenamasa u oxacilinasa (OXA), es decir, betalactamasas de Clase B o de Clase D.
3. En los pacientes a los que se quiera incluir con la indicación primaria de ICVU o PA, alguna de las patologías o circunstancias urológicas siguientes:
a. Probabilidad de recibir profilaxis antibiótica continuada después del tratamiento de la ICVU (p. ej., pacientes con reflujo vesicoureteral);
b. Sospecha o confirmación de prostatitis;
c. Necesidad de irrigación vesical con antibióticos o de administración de antibióticos directamente a través de una sonda vesical;
d. Cistectomía o cirugía del asa ileal previa o prevista;
e. Infección no complicada de las vías urinarias (p. ej...);
f. Obstrucción completa y permanente de la vía urinaria;
g. Sospecha o confirmación de absceso corticomedular renal o perirrenal;
h. Nefropatía poliquística; o
i. Antecedentes recientes de traumatismo pélvico o en las vías urinarias.
4. En los pacientes que se quiera incluir con la indicación primaria de IIAC, alguna de las patologías o circunstancias siguientes:
a. Drenaje incompleto de origen intraabdominal posible o confirmado;
b. Probabilidad de recibir profilaxis antibiótica o tratamiento inmunosupresor crónico tras el tratamiento por vía intravenosa de la
IIAC;
c. Posible relación del foco de la infección con una prótesis no extraíble (como una malla intraabdominal) o un producto implantable, una vía (como una sonda peritoneal) o una endoprótesis (por ejemplo, una endoprótesis biliar), o intervención de alguno de estos elementos en
el foco de la infección;
d. Infección intraabdominal no complicada, como apendicitis simple, colecistitis simple o colecistitis gangrenosa sin ruptura;
e. Pacientes con pancreatitis necrosante infectada o absceso pancreático;
f. Pacientes en los que la intervención quirúrgica incluirá reparación abdominal por etapas o técnica de «abdomen abierto» o
marsupialización (...);
g. Pacientes en los que no se considera probable que el proceso intraabdominal sea de origen infeccioso (p. ej., obstrucción intestinal,
intestino isquémico sin perforación, perforación intestinal traumática en las últimas 12 horas, úlcera gastroduodenal perforada en las últimas 24 horas); o
h. Infección que no sea intraabdominal (como infección o absceso de la pared abdominal sin extensión a la cavidad intraabdominal).
5. En los pacientes a los que se quiera incluir con la indicación primaria de NBN o NBAV, alguna de las patologías o circunstancias siguientes:
a. Diagnóstico de traqueobronquitis asociada a ventilación mecánica; o
b. Imposibilidad de obtener muestras aceptables del aparato respiratorio para cultivo.
6. En los pacientes a los que se quiera incluir con la indicación primaria de ICVU o PA, IIAC, NBN y NBAV, alguna de las patologías o circunstancias urológicas siguientes:
a. Infección por ERC no confirmada; o
b. Posible relación de la infección o intervención en ella, como foco de la infección, de una vía o un dispositivo no extraíble o implantable.
7. Signos de una enfermedad que pueda ser potencialmente mortal a la que, en opinión del investigador, es poco probable que el paciente sobreviva durante más de 72 horas después de la randomización.
8. Puntuación > 30 en el sistema de clasificación APACHE II (Acute Physiologyand Chronic Health Evaluation). La puntuación APACHE II solo se requiere si
se calcula.
9. Sospecha o confirmación de endocarditis, meningitis, u osteomielitis.
10. Presencia de una vía o un dispositivo no extraíble o implantable que se cree que es el posible foco infeccioso.
11. Signos de enfermedad o disfunción hepática, hematológica o inmunitaria significativa, determinada por alguno de los criterios siguientes:
a. (...);b. (...) c. (...); d. (...);
12. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
13. Necesidad de antibióticos inhalados.
14. Participación en algún estudio que incluya la administración de un fármaco o producto sanitario en investigación en los 30 días previos a la randomización en este estudio o participación anterior en este estudio.
15. Participación previa en un estudio de RPX7009.
16.Necesidad de antibióticos inhalados.
17.Participación en algún estudio que incluya la administración de un fármaco o producto sanitario en investigación en los 30 días previos a la randomización en este estudio o participación anterior en este estudio.
18.Participación previa en un estudio de RPX7009.
19.Cualquier circunstancia que a juicio del Investigador pudiera comprometer la seguridad del paciente o la calidad de los datos del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración para la ICVU o la PA lo definen de forma diferente la EMA y la FDA. El criterio principal de valoración para la EMA es el porcentaje de pacientes en la población ITm-MERC que muestra erradicación microbiológica. El criterio principal de valoración para la FDA es el porcentaje de pacientes en la población ITm-MERC que muestra una respuesta de éxito general en la visita de PC ;.
Para cumplir el criterio principal de valoración de la EMA y de la FDA, el tratamiento antibacteriano para la infección basal del paciente por bacterias gramnegativas no puede alterarse después de la randomización (salvo para un ajuste de la dosis o la modificación del mejor tratamiento disponible en función de la sensibilidad del microbio patógeno basal en las primeras 72 horas después de la primera dosis del fármaco del estudio), debido a cuestiones relacionadas con fracaso microbiológico, fracaso clínico o tolerabilidad Y los siguientes parámetros en la PC segun protocolo

Evaluaciones de la eficacia para NBN y NBAV
Criterio principal de valoración
El criterio principal de valoración de la NBN y la NBAV es la tasa de mortalidad por cualquier causa en la población ITm-MERC el día 28 en todos los pacientes con NBN y NBAV, en combinación con todos los pacientes con bacteriemia (no relacionada con ICVU o PA ni con NBN o NBAV).

Evaluaciones de la eficacia para bacteriemia
Criterio principal de valoración
El criterio principal de valoración de la bacteriemia es la tasa de mortalidad por cualquier causa en la población ITm-MERC el día 28 en todos los pacientes con NBN y NBAV, en combinación con todos los pacientes con bacteriemia (no relacionada con ICVU o PA ni con NBN o NBAV).

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios de valoración
?Tasa de mortalidad por cualquier causa en las poblaciones ITm-MERC e ITm-M el día 28;
?Porcentaje de pacientes en la población ITm-M y EM que muestran una respuesta de éxito general en la visita de PC;
?Porcentaje de pacientes con un resultado clínico de curación en las poblaciones ITm-MERC, ITm-M, EC, EM-ERC y EM el día 3 y en las visitas de FdT, PC y SEGT;
?Porcentaje de pacientes con un resultado clínico de curación en las poblaciones ITm-MERC, ITm-M, EC, EM-ERC y EM en la visita de PC, cuando se ha asignado ya a la categoría de fracaso a los pacientes con una bacteria sensible a Carbavance (meropenem/RPX7009) en los que el uso de un aminoglucósido se prolongó más de 72 horas;
?Porcentaje de pacientes con un resultado microbiológico de erradicación en las poblaciones ITm-MERC, ITm-M, EM-ERC y EM el día 3 y en las visitas de FdT, PC y SEGT;
?Tasas de recaída/recurrencia de la ICVU o la PA basales en la visita de SEGT; y
?Resultado por microbio patógeno en las poblaciones ITm-MERC, ITm-M, EM-ERC y EM el día 3 y en las visitas de FdT, PC y SEGT.
Criterios secundarios de valoración para NBN y NBAV
?Tasa de mortalidad por cualquier causa en las poblaciones ITm-MERC e ITm-M el día 28;
?Porcentaje de pacientes en la población ITm-MERC que muestran un resultado clínico de curación en la visita de PC.
El resultado clínico de curación se define como:
o la ausencia de alteración después de la randomización del tratamiento antibacteriano para la infección basal de un paciente por bacterias gramnegativas (salvo para un ajuste de la dosis o la modificación del mejor tratamiento disponible en función de la sensibilidad del microbio patógeno basal en las primeras 72 horas después de la primera dosis del fármaco del estudio), debido a cuestiones relacionadas con fracaso microbiológico, fracaso clínico o tolerabilidad, Y
o La resolución completa o una mejoría significativa de los signos y síntomas basales de la NBN y la NBAV, de forma que no se necesita más tratamiento antibacteriano;
?Porcentaje de pacientes con un resultado clínico de curación en las poblaciones ITm-MERC, ITm-M, EC, EM-ERC y EM el día 3 y en las visitas de FdT, PC y SEGT;
?Porcentaje de pacientes con un resultado clínico de curación en las poblaciones ITm-MERC, ITm-M, EC, EM-ERC y EM en la visita de PC, cuando se ha asignado ya a la categoría de fracaso a los pacientes con una bacteria sensible a Carbavance (meropenem/RPX7009) en los que el uso de un aminoglucósido se prolongó más de 72 horas;
?Resultado por microbio patógeno en las poblaciones ITm-MERC, ITm-M, EM-ERC y EM el día 3 y en las visitas de FdT, PC y SEGT;
?Tasas de recaída/recurrencia de la neumonía bacteriana basal en la visita de SEGT;
?Total de días con ventilación mecánica desde el momento de la randomización;
?Cambio en el cociente entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción de oxígeno inspirado (PaO2:FiO2) desde el periodo hasta los días 3 y 7 y el FdT; y
?Tiempo (en días) hasta la extubación de los pacientes que están con ventilación mecánica en el periodo basal (día 1).
Criterios secundarios de valoración para bacteriemia
?Tasa de mortalidad por cualquier causa en las poblaciones ITm-MERC e ITm-M el día 28;
?Porcentaje de pacientes en la población ITm-MERC que muestran una respuesta de éxito general en la visita de PC.
En los pacientes en los que el tratamiento antibacteriano para la infección basal del paciente por bacterias gramnegativas no se altera después de la randomización (...), debido a cuestiones relacionadas con fracaso microbiológico, fracaso clínico o tolerabilidad, una respuesta de éxito se define como la remisión de la bacteriemia (erradicación microbiológica) y una evaluación clínica de curación.
La remisión de la bacteriemia (erradicación microbiológica) se define como la demostración en un nuevo cultivo de que las bacterias patógenas presentes en el periodo basal han desaparecido.
La evaluación clínica de curación (...);
?Porcentaje de pacientes en la población ITm-M, ITm-MERC y EM que muestran una respuesta de éxito general en la visita de PC;
?Porcentaje de pacientes con un resultado clínico de curación en las poblaciones ITm-MERC, ITm-M, EC, EM-ERC y EM el día 3 y en las visitas de FdT, PC y SEGT;
?Porcentaje de pacientes con un resultado clínico de curación en las poblaciones (...);
?Porcentaje de pacientes con un resultado microbiológico de erradicación en las poblaciones (...)
?Tasas de recaída/recurrencia de la bacteriemia basal en la visita de SEGT;
?Resultado por microbio patógeno en las poblaciones ITm-MERC, ITm-M, EM-ERC y EM el día 3 y en las visitas de FdT, PC y SEGT; y
?Tiempo hasta la remisión bacteriana en las poblaciones ITm-MERC, ITm-M, EM-ERC y EM.
Se realizarán análisis exploratorios basados en la evaluabilidad de los pacientes(...).

OBJETIVO PRINCIPAL ?Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de Carbavance? (meropenem/RPX7009) en el tratamiento de pacientes con determinadas infecciones graves, que se sabe o se sospecha que están causadas por ERC; y
?Evaluar la farmacocinética (FC) de meropenem y de RPX7009 en pacientes con determinadas infecciones graves, que se sabe o se sospecha que están causadas por ERC.

OBJETIVO SECUNDARIO No aplicable.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN LPLV- El ultimo paciente de la ultima visita, como se detalla en la sección superior.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN LPLV- El ultimo paciente de la ultima visita, como se detalla en la sección superior.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 150.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 26/01/2015. FECHA DICTAMEN 04/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 02/03/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/07/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 07/07/2016. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA Falta de pacientes, terminado el periodo de reclutamiento.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Rempex Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 8 Sylvan Way 07054 Parsippany NJ. PERSONA DE CONTACTO Medpace Spain, S.L. - Monica Bermejo. TELÉFONO 0034 91 853 41 05. FAX 0034 900 981 853. FINANCIADOR Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) , Rempex Pharmaceuticals Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA. LOCALIDAD CENTRO TERRASSA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: AVIBACTAM , CEFTAZIDIME , POLYMYXIN B , GENTAMICIN , TOBRAMYCIN , AMIKACIN , COLISTIN , TIGECYCLINE , IMIPENEM , ERTAPENEM , Meropenem

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Best Available Treatment. CÓDIGO BAT. DETALLE up to 14 days. PRINCIPIOS ACTIVOS AVIBACTAM , CEFTAZIDIME , POLYMYXIN B , GENTAMICIN , TOBRAMYCIN , AMIKACIN , COLISTIN , TIGECYCLINE , IMIPENEM , ERTAPENEM , Meropenem. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Not available , Meropenem

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Carbavance. CÓDIGO Meropenem/RPX7009. DETALLE up to 14 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available , Meropenem. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.