Ensayo aleatorizado de fase III de MK-3475 (Pembrolizumab) frente al tratamiento convencional en sujetos con cáncer de cabeza y cuello recurrente o metastásico.

Fecha: 2014-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-001749-26.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Fase III de MK-3475 (Pembrolizumab) vs al tratamiento convencional en cáncer de cabeza y cuello recurrente/metastásico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo aleatorizado de fase III de MK-3475 (Pembrolizumab) frente al tratamiento convencional en sujetos con cáncer de cabeza y cuello recurrente o metastásico.

INDICACIÓN PÚBLICA cáncer de cabeza y cuello avanzado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA cáncer de cabeza y cuello recurrente o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Estar dispuesto a otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaz de hacerlo. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en investigaciones biomédicas futuras.
2.Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
3.Tener carcinoma espinocelular de cabeza y cuello recurrente(enfermedad recurrente que no es susceptible de tratamientos curativos locales o sistémicos) o metastásico (extendido), histológica o citológicamente confirmado, en cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe, que se considere incurable con tratamientos locales. Los sujetos no podrán tener otras localizaciones del tumor primario (p. ej., nasofaringe).
4.Fracaso previo de una terapia con platino, definido como:
a.Progresión de la enfermedad después de un tratamiento para la enfermedad recurrente (enfermedad que no es susceptible de tratamiento curativo) metastásica con un régimen basado en platino.
Nota: la progresión de la enfermedad puede haberse producido en cualquier momento durante o después del tratamiento con el régimen basado en platino (p. ej., carboplatino o cisplatino), administrado en 1L o 2L en el contexto recurrente/metastásico.
b.Recidiva/progresión en los 6 meses siguientes a la terapia multimodal previa basada en platino (p. ej., contexto localmente avanzado).
5.Disponer de los resultados de una prueba local de positividad para PVH del cáncer de orofaringe, definida como un análisis IHQ de p16 usando el ensayo CINtec® y un valor de corte del 70 %. Véase más información en la sección 7.1.2.7. Si se han realizado análisis del estado de PVH previamente con este procedimiento, no es necesario repetirlos.
Nota: en este ensayo se realizará una estratificación por estado de PVH usando un análisis local o central de PVH en pacientes con cáncer de orofaringe. En el caso de cáncer de cavidad oral, hipofaringe o laringe, no es necesario realizar las pruebas de PVH por HIQ de p16, puesto que por convención se supone que son negativos para PVH.
6.Proporcionar tejido de una biopsia con aguja gruesa o escisional recién obtenida, para análisis de biomarcadores de PD-L1 (el análisis de PD-L1 estará enmascarado tanto para el centro como para el promotor). (Podrá aceptarse tejido obtenido más de 42 días y hasta 6 meses antes, previa consulta con el promotor, si el sujeto no ha recibido un tratamiento sistémico desde entonces). Pueden necesitarse nuevas muestras si no se dispone de tejido suficiente.Nota: en los pacientes en los que no puedan obtenerse nuevas muestras (p. ej., inaccesibilidad o problemas de seguridad del paciente) podrán facilitar una muestra de archivo solo con la aprobación del promotor.
Nota: si nuevos datos indicasen una alta concordancia de los valores de expresión de PD-L1 entre las muestras recién obtenidas y las de archivo, podrían aceptarse estas últimas.
7.Tener enfermedad medible por medios radiológicos con arreglo a los RECIST 1.1, según la evaluación del centro. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se consideran medibles siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
8.Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala del ECOG.
9.Demostrar una función orgánica adecuada según se define en la Tabla 1 del protocolo; todos los análisis de selección deben practicarse en los 10 días anteriores al inicio del tratamiento.
10.Las mujeres con capacidad de procrear deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en las 72 horas anteriores a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Puede considerarse el uso de una prueba en orina si la prueba en suero no es conveniente.
11.Las mujeres con capacidad de procrear deberán estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos, estar esterilizadas quirúrgicamente o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante todo el estudio y durante 120 días después de recibir la última dosis de pembrolizumab (véase la sección 5.7.2) o durante 120-180 días después de la última dosis de docetaxel, metotrexato o cetuximab, según las normas asistenciales locales. Las mujeres con capacidad de procrear son las que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no llevan más de un año sin menstruación.
Nota: la abstinencia es aceptable si es el método anticonceptivo establecido y preferido del sujeto.
12.Los varones deberán aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis depembrolizumab o durante 120-180 días después de la última dosis de docetaxel, metotrexato o cetuximab, según las normas asistenciales locales.
Nota: la abstinencia es aceptable si es el método anticonceptivo establecido y preferido por el sujeto.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Padece una enfermedad susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa
2.Ha presentado progresión de la enfermedad en los 3 meses siguientes a la finalización de un tratamiento con intención curativa para el CECC local/regionalmente avanzado o recurrente.
3. Está participando y está recibiendo un tratamiento en estudio o ha participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación y ha recibido un tratamiento en estudio o ha usado un dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo en aleatorización
Nota: Los sujetos que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del fármaco o dispositivo en investigación anterior.
4.Ha sido tratado previamente con 3 o más regímenes sistémicos para la enfermedad recurrente o metastásica
5.Los pacientes tratados con uno de los 3 fármacos convencionales de referencia de este ensayo (docetaxel, metotrexato o cetuximab) en el contexto recurrente/metastásico, o resistentes a ellos en el contexto localmente avanzado, no podrán recibir el mismo fármaco si resultan asignados al grupo de tratamiento convencional (consulte la sección 5.2).
6.Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o ha recibido corticoterapia sistémica o algún tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides podrá autorizarse previa consulta con el promotor.
7.Ha recibido un anticuerpo monoclonal (mAb) antineoplásico previo en las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, a un grado < o = a 1 o al valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por los fármacos administrados más de 4 semanas antes.
8.Ha recibido quimioterapia previa, un tratamiento dirigido con moléculas pequeñas o radioterapia en las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, a un grado < o = a 1 o al valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por un fármaco administrado anteriormente.
9.Se le ha diagnosticado o tratado de otro tumor maligno en los 5 años anteriores a la aleatorización, con excepción de un carcinoma basocelular de la piel un carcinoma espinocelular de la piel tratados con éxito y/o un cáncer de cuello uterino o de mama in situ extirpados con éxito.
10.Presenta metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad podrán participar siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y con regreso de todos los síntomas neurológicos a la situación basal), no presenten indicios de metástasis cerebrales nuevas o que estén aumentando de tamaño y no utilicen esteroides durante al menos 7 días antes de recibir la medicación del ensayo. Esta excepción no se refiere a la meningitis carcinomatosa, que está excluida con independencia de la estabilidad clínica.
11. Padece una enfermedad autoinmunitaria activa que ha necesitado tratamiento sistémico en los 2 años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). Están permitido los tratamientos de sustitución (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.
12.Tiene neumonitis no infecciosa activa.
13.Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
14.Tiene antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
15.Presenta un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda interferir en la colaboración con los requisitos del ensayo.
16.Es una mujer embarazada o en período de lactancia o que tiene intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
17. Ha recibido un tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o ha participado anteriormente en ensayos clínicos de Merck con MK-3475.
18.Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
19.Tiene hepatitis B activa demostrada (p. ej., reactividad HBsAg) o Hepatitis C demostrada (p. ej., detección [cualitativa] del ARN del VHC).
20.Ha recibido una vacuna con microbios vivos en los 30 días anteriores al comienzo previsto del tratamiento del ensayo.

(Leer el resto en el protocolo).

VARIABLES PRINCIPALES Todos los sujetos:
(1)Objetivo: Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) según los RECIST 1.1, evaluada en una revisión radiológica enmascarada independiente en sujetos con carcinoma espinocelular de cabeza y cuello (CECC) recurrente o metastásico (R/M) tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.
(2)Objetivo: Comparar la supervivencia global (SG) de sujetos con CECC R/M tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.
Sujetos con expresión fuertemente positiva de PD-L1
(3) Objetivo: Comparar la SSP según los RECIST 1.1, evaluada en una revisión radiológica enmascarada independiente, de sujetos con CECC R/M fuertemente positivo para PD-L1 tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.

(Leer el resto en el protocolo).

VARIABLES SECUNDARIAS Todos los sujetos
(1) Objetivo: Comparar la SSP según los RECIST 1.1 modificados, evaluada en una revisión radiológica enmascarada independiente, de sujetos con CECC R/M tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.
Sujetos con cualquier expresión positiva de PD-L1
(2) Objetivo: Comparar la SSP según los RECIST 1.1, evaluada en una revisión radiológica enmascarada independiente, de sujetos con CECC R/M positivo para PD-L1 tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.
(3) Objetivo: Comparar la supervivencia global (SG) de sujetos con CECC R/M positivo para PD-L1 tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.
(4) Objetivo: Comparar la supervivencia global (SG) de sujetos con CECC R/M fuertemente positivo para PD-L1 tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.

(Leer el resto en el protocolo).

OBJETIVO PRINCIPAL Todos los sujetos:
(1)Objetivo: Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) según los RECIST 1.1, evaluada en una revisión radiológica enmascarada independiente en sujetos con carcinoma espinocelular de cabeza y cuello (CECC) recurrente o metastásico (R/M) tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.
(2)Objetivo: Comparar la supervivencia global (SG) de sujetos con CECC R/M tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.
Sujetos con expresión fuertemente positiva de PD-L1
(3) Objetivo: Comparar la SSP según los RECIST 1.1, evaluada en una revisión radiológica enmascarada independiente, de sujetos con CECC R/M fuertemente positivo para PD-L1 tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.

(Leer el resto en el protocolo).

OBJETIVO SECUNDARIO Todos los sujetos
(1) Objetivo: Comparar la SSP según los RECIST 1.1 modificados, evaluada en una revisión radiológica enmascarada independiente, de sujetos con CECC R/M tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.
Sujetos con cualquier expresión positiva de PD-L1
(2) Objetivo: Comparar la SSP según los RECIST 1.1, evaluada en una revisión radiológica enmascarada independiente, de sujetos con CECC R/M positivo para PD-L1 tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.
(3) Objetivo: Comparar la supervivencia global (SG) de sujetos con CECC R/M positivo para PD-L1 tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.
(4) Objetivo: Comparar la supervivencia global (SG) de sujetos con CECC R/M fuertemente positivo para PD-L1 tratados con pembrolizumab con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.

(Leer el resto en el protocolo).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis final de la SG de todos los sujetos (H2) se realizará cuando se hayan producido aproximadamente 475 muertes entre el grupo de pembrolizumab y el grupo de tratamiento convencional, a no ser que el estudio finalice prematuramente por inutilidad o eficacia.
El primer análisis de la SSP de todos los sujetos (H1) se realizará una vez que: 1) Se haya completado el reclutamiento, 2) se hayan observado aproximadamente 358 acontecimientos de SSP entre el grupo de pembrolizumab y el grupo de tratamiento convencional, tanto para la estrategia principal de SSP como para el análisis de sensibilidad 1 que se recogen en la Tabla 11; y 3) al menos 440 sujetos hayan estado en seguimiento durante 4 meses como mínimo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 15 de Abril de 2017.

JUSTIFICACION El término cáncer de cabeza y cuello describe un conjunto de tumores que afectan a la región de la cabeza y el cuello, que abarca la cavidad oral, la faringe, la laringe, la cavidad nasal, los senos paranasales, la tiroides y las glándulas salivares. La incidencia mundial de cáncer de cabeza y cuello supera al medio millón de casos anuales, lo que lo sitúa como el quinto cáncer más común en todo el mudo. Aunque la región de la cabeza y el cuello comprende una gran variedad de estructuras y de tipos celulares, la amplísima mayoría de cánceres de cabeza y cuello aparecen en la mucosa de las vías respiratorias/digestivas altas y son predominantemente de origen espinocelular.
Los fármacos más ampliamente usados son los compuestos de platino (cisplatino, carboplatino), taxanos (docetaxel, paclitaxel), metotrexato, 5 fluorouracilo y cetuximab. El pronóstico de los pacientes con carcinoma espinocelular de la cabeza y el cuello recurrente o metastásico es generalmente desfavorable. En la mayoría de las series, la mediana de la supervivencia es de 6-9 meses, con opciones de tratamiento limitadas y una morbilidad considerable.
La finalidad de este estudio es comparar la supervivencia global (SG) y la supervivencia sin progresión de la enfermedad (SSP) según los criterios radiológicos RECIST 1.1 de sujetos con carcinoma espinocelular de cabeza y cuello recurrente o metastásico tratados con pembrolizumab (MK 3475) con la de sujetos que reciben el tratamiento convencional.
La hipótesis es que el Pembrolizumab (MK 3475) prolonga la supervivencia global (SG) y la supervivencia sin progresión (SSP) en los sujetos con carcinoma espinocelular de cabeza y cuello recurrente o metastásico tratados con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con el tratamiento convencional.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 600.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 01/12/2014. FECHA INICIO PREVISTA 17/11/2014. FECHA INICIO REAL 03/02/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Source of Monetary or Material Support Organisation Name: Merck Sharp & Dohme Corp, a subsidiary of Merck &Co Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO -.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Methotrexate

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Methotrexate. NOMBRE CIENTÍFICO Methotrexate. DETALLE not specified. PRINCIPIOS ACTIVOS Methotrexate. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Docetaxel

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Docetaxel. NOMBRE CIENTÍFICO Docetaxel. DETALLE not specified. PRINCIPIOS ACTIVOS Docetaxel. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: CETUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cetuximab. NOMBRE CIENTÍFICO Cetuximab. DETALLE not specified. PRINCIPIOS ACTIVOS CETUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475; SCH900475; 1374853-91-4. DETALLE 36 months. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.