Estudio sobre la eficacia y seguridad de dos rangos de concentración de everolimus como tratamiento coadyuvante en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET) que presentan crisis convulsivas de inicio parciales refractarias.

Fecha: 2013-02. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2011-000860-90.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio sobre la eficacia y seguridad de dos rangos de concentración de everolimus como tratamiento coadyuvante en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET) que presentan crisis convulsivas de inicio parciales refractarias.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de tres brazos de tratamiento sobre la eficacia y seguridad de dos rangos de concentración valle de everolimus como tratamiento coadyuvante en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET) que presentan crisis convulsivas de inicio parciales refractarias.

INDICACIÓN PÚBLICA Crisis convulsivas de inicio parciales refractarias asociadas a complejo de esclerosis tuberosa (CET).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Crisis convulsivas de inicio parciales refractarias asociadas a complejo de esclerosis tuberosa (CET).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Hombre o mujer entre 2 y 65 años de edad (salvo en Europa donde la edad mínima será de 1 año, según la solicitud de la EMEA). (Se aleatorizará un número mínimo de pacientes pediátricos según los grupos de edad siguientes: 1 a <6 años (40 pacientes), 6 a <12 años (40 pacientes) y 12 a <18 años (40 pacientes)).
2.Diagnóstico clínicamente definitivo de CET según los criterios modificados de Gómez.
3.Diagnóstico de epilepsia de inicio parcial según la clasificación de la International League Against Epilepsy revisada en 2009.
4.Crisis convulsivas de inicio parciales no controladas, deben cumplirse los criterios siguientes:
a.Al menos 16 crisis convulsivas de inicio parciales cuantificables (no en accesos ni innumerables) (definidas como crisis convulsivas parciales simples con signos motrices, crisis convulsivas parciales complejas o crisis convulsivas parciales complejas con generalización secundaria, o una combinación de estos tipos de criterios de inclusión), durante el periodo basal (56 días, 8 semanas) sin ningún periodo continuado de 21 días sin crisis convulsivas entre la visita 1 (visita de selección) y la visita 2 (visita de aleatorización), según los datos reflejados en los diarios de crisis convulsivas diarias.
b.Antecedentes de incapacidad para controlar las crisis convulsivas de inicio parciales a pesar de haber recibido tratamiento con dos o más regímenes secuenciales de fármacos antiepilépticos solos o combinados.
c.Se permite el uso anterior o concurrente de un estimulador del nervio vago (ENV). Si el paciente utiliza ENV, deben conservarse los parámetros del estimulador de forma constante a lo largo del estudio.
d.Se permite cirugía anterior para la epilepsia si se ha realizado al menos 12 meses antes de la inclusión del paciente en el estudio.
5.Debe estar recibiendo uno, dos o tres FAE en una dosis estable durante al menos las 4 semanas anteriores al inicio de la fase basal prospectiva de 8 semanas, mantenerse dicho régimen durante la fase basal y tener intención de continuarlo a lo largo de la fase principal doble ciego de 18 semanas (se permite medicación de rescate).
6.Las mujeres en edad fértil deben aportar documentación de la prueba de embarazo negativa en el momento del consentimiento informado. Las mujeres en edad fértil, definidas como toda mujer fisiológicamente capaz de quedarse embarazada, deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. Un método anticonceptivo altamente eficaz.
a. Métodos anticonceptivos orales, inyectados o implantes hormonales.
b. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU).
c. Métodos anticonceptivos de barrera: Preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical) con espuma/gel/película/crema espermicida/supositorio vaginal.
En caso de que la mujer utilice un método anticonceptivo oral, deberán haberlo tomado de forma estable antes de recibir el tratamiento del estudio.
7. Los hombres sexualmente activos deben utilizar preservativos durante el coito mientras estén recibiendo el fármaco del estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento.
8. Valores de laboratorio hepáticos, renales y sanguíneos dentro de los intervalos siguientes en la selección:
-Niveles de AST y ALT < 2,5 x LSN.
-Bilirrubina sérica <1,5 × LSN (este límite no se aplica a pacientes con un nivel elevado de bilirrubina indirecta si padecen el síndrome de Gilbert).
-Creatinina sérica < 1,5 x LSN.
-Hemoglobina >= 9 g/dL.
-Plaquetas >= 80.000/mm3.
-Recuento de neutrófilos absoluto >= 1.000/mm3
9.Consentimiento informado por escrito. Los sujetos o sus tutores legales deben comprender el formulario de consentimiento informado y estar dispuestos a proporcionar el consentimiento informado.
10. El paciente o el cuidador deben ser capaces de registrar de forma fidedigna las crisis convulsivas, de llevar un diario cada día y de recordar los acontecimientos adversos.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Pacientes con crisis convulsivas secundarias a un trastorno metabólico, tóxico, infeccioso o psicogénico, por abuso de sustancias o por una dolencia médica aguda.
2.Presencia de solo crisis convulsivas parciales no motoras.
3.Pacientes con CET que tienen SEGA que precisen intervención quirúrgica inmediata.
4.Pacientes CON MENOS DE 2 AÑOS DE EDAD CON espasmos infantiles NO TRATADOS.
5.En las 52 semanas anteriores a la entrada en el estudio, un episodio de estado epiléptico.
6.con antecedentes de crisis convulsivas en accesos (en donde no se pueden contabilizar correctamente las crisis convulsivas individuales según el criterio del investigador) en las 26 semanas anteriores a la inclusión del paciente en el estudio.
7. Pacientes que necesitan medicación de rescate durante la fase basal durante más de 6 días.
8.Pacientes con encefalopatía progresiva no relacionada con el CET.
9.Pacientes que pesan menos de 12 kg.
10.Pacientes con tumores malignos coexistentes en los 3 años previos a la aleatorización, excepto en el caso de carcinoma de cuello uterino, o carcinomas espinocelulares o basales.
11.Pacientes con alguna enfermedad grave o/y no controlada en la aleatorización, como:
a)Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática clase III o IV de la New York Heart Association, antecedentes de fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%, intervalo QTc > 460ms, síndrome QT congénito, angina de pecho inestable, infarto de miocardio en los 6 meses de la inclusión en el estudio, arritmia cardíaca grave y no controlada o cualquier otra enfermedad cardiaca
b)Deterioro sintomático importante de la función pulmonar
c)Alteraciones de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal.
d)Enfermedades hepáticas como la cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica
e)Diabetes no controlada definida según la glucosa sérica en ayunas > 1,5 × LSN.
f)Trastornos activos de la piel, las mucosas, los ojos o GI de grado > 1.
g)Infecciones graves no controladas o activas (agudas o crónicas).
h)Antecedentes conocidos de VIH seropositivo u otras infecciones víricas activas.
12.Pacientes con diátesis hemorrágica activa.
13.Pacientes con hiperlipidemia no controlada: colesterol sérico en ayunas > 300 mg/dl O >7,75 mmol/l Y triglicéridos en ayunas > 2,5 x LSN.
14.Pacientes a los que se les haya realizado una cirugía mayor o hayan tenido alguna lesión traumática importante en las 4 semanas anteriores a su inclusión en el estudio. Pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía mayor o pacientes que requieran cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
15.Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos.
16.Pacientes que hayan recibido más de 3 fármacos antiepilépticos en cualquier momento de la fase basal o de la aleatorización o que hayan cambiado la dosis del FAE durante las 4 semanas anteriores a la selección o durante el periodo basal.
17.Pacientes que hayan sido tratados con felbamato, a menos que el tratamiento haya sido continuado durante ? 1 año.
18.Pacientes que estén recibiendo tratamiento contra el cáncer o que lo hayan recibido 4 semanas antes de su inclusión en el estudio (incluida la quimioterapia, radioterapia, tratamiento basado en anticuerpos, etc.).
19.Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación durante las 4 semanas anteriores a la inclusión del paciente en el estudio.
20.Pacientes que reciban tratamiento crónico, sistémico con corticosteroides o algún otro agente inmunosupresor en el momento de la inclusión del paciente en el estudio. Se permiten corticoides inhalados o por vía tópica.
21.Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR sistémico (sirolimus, temsirolimus, everolimus) durante los 24 meses anteriores a la inclusión del paciente en el estudio. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR tópico (sirolimus, temsirolimus, everolimus) durante las 4 semanas anteriores a la inclusión del paciente en el estudio.
22.Pacientes con hipersensibilidad conocida al everolimus, a otros análogos de rapamicina (sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes.
23.Pacientes con antecedentes de incumplimiento de regímenes médicos, que hayan sido considerados posiblemente poco fiables o que no vayan a ser capaces de finalizar el estudio en su totalidad
24.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta que finalice la gestación, confirmado por un resultado positivo de hCG en la analítica.
25.PACIENTES CON Puntuación de 4 o 5 en el ítem de pensamiento suicida durante los 2 años anteriores a la selección o cualquier respuesta afirmativa sobre comportamiento suicida en la Escala de la evaluación de tendencias suicidas de la Universidad de Columbia en la selección O EN LA VISITA BASAL.
26. MANTENIMIENTO DE UNA DIETA QUE CONSTE DE <40g DE HIDRATOS DE CARBONO POR DÍA.

VARIABLES PRINCIPALES EMA: Tasa de respuesta
FDA: Porcentaje de reducción en la frecuencia de las crisis de inicio parcial.

VARIABLES SECUNDARIAS NA.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la reducción en la frecuencia de crisis convulsivas de inicio parciales en cada uno de los dos rangos de concentración valle de everolimus (3-7 ng/ml y 9-15 ng/ml) frente a placebo en pacientes con CET que toman de uno a tres FAE.

OBJETIVO SECUNDARIO NA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN NA.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN NA.

JUSTIFICACION Este estudio evaluará la eficacia y seguridad de dos rangos de concentración valle de everolimus como tratamiento coadyuvante en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET) que presentan crisis convulsivas de inicio parciales refractarias.

El estudio consta de tres fases para cada paciente [Fase basal: desde la semana de selección -8 (V1) hasta la visita de aleatorización de la semana 0 (V2). Fase principal, desde la aleatorización en la semana 0 (V2) hasta la semana 18 (V11) y Fase de extensión, desde la semana 18 (V11) hasta 48 semanas después de que el último paciente haya finalizado la fase principal.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 355.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 14/02/2013. FECHA DICTAMEN 21/09/2015. FECHA INICIO PREVISTA 15/04/2013. FECHA INICIO REAL 10/06/2013. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/04/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 27/03/2015.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Via de las Cortes Catalanas, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmaceutica S.A. - Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO 34 900353036. FAX 34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Farmaceutica S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: INSTITUTO DE ESPECIALIDADES NEUROLOGICAS

NOMBRE CENTRO INSTITUTO DE ESPECIALIDADES NEUROLOGICAS. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Everolimus. CÓDIGO RAD001. DETALLE 130 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS everolimus. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido dispersable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.