Estudio piloto de PEGPH20 (hialuronidasa pegilada) en combinación con Avelumab (anti-PD-L1 MSB0010718C) en carcinoma de páncreas (PDAC, del inglés: Pancreatic Ductal Adenocarcinoma) resistente a quimioterapia.

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-004603-31.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio que utiliza dos medicamentos, PEGPH20 (pegylatedhyaluronidase) and avelumab(anti-PD-L1 MSB0010718C) tomados de manera simultánea por pacientes con cáncer de páncreas resistente a quimioteapia.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio piloto de PEGPH20 (hialuronidasa pegilada) en combinación con Avelumab (anti-PD-L1 MSB0010718C) en carcinoma de páncreas (PDAC, del inglés: Pancreatic Ductal Adenocarcinoma) resistente a quimioterapia.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de páncreas avanzado o localmente avanzado resistente a quimioterapia.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma ductal de páncreas avanzado o localmente avanzado resistente a quimioterapia.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Firma del Consentimiento Informado aprobado por el CEIm (Comité Ético de Investigación Clínica)
2. PDAC confirmado mediante histolgía o citología
3. Existencia de metastasis accesibles que permitanrealizar dos biopsias
4. Haber progresado a la primera línea de tratamiento para enfermedad localmente avanzada o enfermedad avanzada. Está permitida la administración previa de quimioterapia adyuvante o quimio-radioterapia para enfermedad en estadio temprano.
5. Hombres o mujes de edad ¿ 18 años
6. Tumor medible radiológicamente de acuerdo a los criterios per RECIST v1.1.
7. Estado Funcional ECOG 0 -2.
8. Esperanza de vida ¿ 3 meses
9. Que todos los efectos adversos (AEs, del inglés: adverse events)agudos de tratamientos previos se hayan resuelto a nivel basal o por lo menos sean clasificados como grado ¿1 excepto aquellos AEs que no constituyan un riesgo de acuerdo al criterio del investigador
10. Parámetros de laboratorio:
a. Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC, del inglés: Absolute neutrophil count) ¿ 1,5 × 109/L; recuento plaquetas ¿ 100 × 109/L, y hemoglobina¿ 9 g/dL (pueden haber sido transfundidos)
b. Hepáticos: Bilirrubina total ¿ 1,5 × Límite Superior de la Normalidad (UPN, del inglés: upper limit of normal) y niveles de AST y ALT levels ¿ 2,5 × ULN oniveles de AST y ALT ¿ 5 X ULN (en pacientes con enfermedad metastásica en hígado documentada)
c. Renal: Aclaramiento de creatinina ¿ 30 mL/min de acuerdo a la fórmula de Cockcroft-Gault formula o creatinina sérica ¿ 2,0 mg/dL.
d. Albúmina ¿ 2,5 g/dL.
e. Coagulación: Tiempo de protrombina y razón normalizada internacional en niveles normales (+/-15%). Tiempo parcial de tromboplastina (PTT, del inglés: Partial thromboplastin time) dentro de los niveles normales (+/-15%).
11. Si el paciente requiere estar anticuagulado, el tratamiento debe ser con enoxaparina.
12. Prueba de embarazo negativa durante los 7 días previos al día 0 (primera dosis de la medicación de estudio) en mujeres en edad reproductiva.
13. Tanto los pacientes varones como las mujeres en edad reproductiva y con riesgo de embarazo deben utilizar dos métodos efectivos de contracepción durante el estudio así como durante los 60 días posteriores a la administración de la última dosis de tratamiento. Male patients able to father children and female patients of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use two highly effective method(s) of contraception throughout the study and for 30 days after the last dose of assigned treatment.
14. Los pacientes deben estar dispuestos y cumplir con todas las visitas establecidas en el estudio, así como con los planes de tratamiento, los tests de laboratorio, las biopsias cuando sean necesarias, así como el resto de procedimientos necesarios.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Evidencia clínica de Trombosis Venosa Profunda (DVT, del inglés: deep vein thrombosis (DVT); embolismo pulmonary (PE, del inglés: pulmonary embolism); historia previa de accidente cerebrovascular (CVA, del inglés: cerebrovascular accident) o ictus (TIA, del inglés: transient ischemic attack) durante los 12 meses previos a la inclusión en el estudio, o cualquier otro episodio tromboembólico presente durante el periodo de screening.
2. Uso de acetato de megestrol (administración previa durante los 10 días previos al Día 1)
3. Uso contraindicado de heparina, de acuerdo a las Guías Locales.
4. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
5. Haber presentado otro tumor primario durante los 3 años previos al inicio del estudio que hubiera requerido la administración de antineoplásicos con la excepción de carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata en estadios iniciales o carcinoma in situ (tratado con éxito)
6. Administración de fármacos inmunosupresores (durante las dos semanas previas al inicio del estudio) EXCEPTO: a) administración de corticoids for vía intranasal, inhalados, vía tópica, o inyección local (p. ej. Inyección intraarticular); b) corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ¿ 10 mg/día de prednisona o equivalente; c) administración de esteroides como premedicación para prevenir reacciones de hipersensibildad (p. ej. Premedicación previa a la realización de un escáner)
7. Enfermedad autoinmune activa que pudiera deteriorar si se administra un fármaco inmunoestimulador. Pacientes con Diabetes Mellitus tipo 1, vitíligo, psoriasis, hipo o hipertiroidismo que no requieren la administración de tratamiento inmunosupresor son elegibles para participar en el estudio.
8. Trasplante de órgano previo, incluido trasplante alogénico de células madre
9. Infección activa que requiera tratamiento sistémico
10. Test positivo para HIV o síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
11. Hepatitis B o Hepatitis C activa, siguiendo los protocolos de los hospitalesparticipantes..
12. Está prohibida la administración de vacunas durante las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis de avelumab así como a lo largo del estudio, excepto para las vacunas inactivadas
13. Hipersensibilidad grave conocida tanto al fármaco en investigación, como a la hialuronidasa o cualquier componente de la formulación, incluidas las reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos monoclonales (Grado ¿ 3 NCI CTCAE v 4.03)
14. Historia previa de anafilaxia o episodios de asma no controlada (esto es, 3 o más de los criterios de asma parcialmente controlada)
15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p.ej. active): Infarto miocardio (durante < 6 meses al inicio del estudio); angina inestable; insuficiencia cardíaca congestive (¿ New York Heart Association Classification Class II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
16. Accidente cerebrovascular previo
17. Afectación de la arteria carótida clínicamente significativa (p. ej. Cirugía previa arteria carótida, enfermedad sintomática o que requiera tratamiento)
18. Toxicidad persistente de tratamientos previos (Grado > 1 NCI CTCAE v. 4.03); sin embargo se permite alopecia, neuropatía sensorial (Grado ¿ 2) u otras toxicidades ¿ 2 que no constituyan riesgo de acuerdo al criterio del investigador
19. Otras enfermedades agudas o crónicas incluyendo colitis inmune, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmune, fibrosis pulmonar o enfermedades psiquiátricas incluyendo ideas o comportamientos suicidas recientes (durante el año previo); alteraciones analíticas que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio , y que, a juicio del investigador, haga que el candidato no sea adecuado para participar en el estudio.
20. Incapacidad por parte del paciente de cumplir con las exigencias del estudio así como con los procedimientos durante el periodo de seguimiento, a criterio del investigador. Inability to comply with study and follow-up procedures as judged by the Investigator.
21. Abuso de alcohol o drogas conocido
22. Todos los pacientes con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplen los siguientes criterios:
¿ Metástasis cerebrales tratadas con tratamientos locales y están clínicamente estables durante las dos semanas previas a la inclusión en el estudio
¿ Ausencia de síntomas neurológicos relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan las secuelas que son consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales)
¿ Los sujetos no pueden estar recibiendo ningún tratamiento para las metástasis cerebrales (p. ej. Esteroides, anticonvulsivantes) durante al menos las 2 semanas previas a la inclusion en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Determinar la Tasa Objetiva de Respuesta (ORR, del inglés: Objective Response Rate) de acuerdo a los criterios RECIST v1.1
2. Evaluar la seguridad de la combinación en pacientes con PDAC
3. Determinar la Supervivencia Global (OS, del inglés: Overall Survival), Supervivencia Libre de Progresión (PFS, del inglés: Progression Free Survival) y respuesta del marcador tumoral CA19-9.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Determinar la ORR inmune, de acuerdo a los criterios IR-RECIST v1.1
2. Determinar el efecto de PEGPH20 en el contenido de ácido hialurónico (HA, del inglés: Hyaluronic Acid) del tumor en plasma y biopsias pareadas de tumor en pacientes con PDAC tratados con la combinación
3. Determinar los efectos de PEGH20 en otros parámetros tisulares incluido contenido de colágeno, fibroblastos asociados al tumor (CAF, del inglés: Cancer Associated Fibroblasts) e infiltrado inmune
4. Determinar el efecto de PEGPH20 en la rigidez del tumor, medido mediante elastografía.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Determinar la Tasa Objetiva de Respuesta (ORR, del inglés: Objective Response Rate) de acuerdo a los criterios RECIST v1.1
2. Evaluar la seguridad de la combinación en pacientes con PDAC
3. Determinar la Supervivencia Global (OS, del inglés: Overall Survival), Supervivencia Libre de Progresión (PFS, del inglés: Progression Free Survival) y respuesta del marcador tumoral CA19-9.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Determinar la ORR inmune, de acuerdo a los criterios IR-RECIST v1.1
2. Determinar el efecto de PEGPH20 en el contenido de ácido hialurónico (HA, del inglés: Hyaluronic Acid) del tumor en plasma y biopsias pareadas de tumor en pacientes con PDAC tratados con la combinación
3. Determinar los efectos de PEGH20 en otros parámetros tisulares incluido contenido de colágeno, fibroblastos asociados al tumor (CAF, del inglés: Cancer Associated Fibroblasts) e infiltrado inmune
4. Determinar el efecto de PEGPH20 en la rigidez del tumor, medido mediante elastografía.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Cada 8 semanas via TAC / resonancia magnética
2. Mensualmente
3. Mensualmente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Cada 8 semanas via TAC / resonancia magnética
2. Ciclo 1, días 1, 4, 8, 11, 15
3. Ciclo 1, día 15
4. Ciclo 1, entre los días 2 y 15.

JUSTIFICACION El objeto del estudio es comparar la eficacia (lo bien que funciona el fármaco) y la seguridad (lo bien que se tolera el fármaco) de los fármacos en investigación PEGPH20 y avelumab. El estudio determinará si la combinación de los dos fármacos experimentales es eficaz en el tratamiento del cáncer de páncreas que no responde a quimioterapia. El PEGPH20 es una enzima que descompone un componente del tejido específico llamado ácido hialurónico (HA) producido por algunos tumores. El PEGPH20 será administrado en infusión IV (directamente en la vena). Avelumab es un anticuerpo monoclonal humano del isotipo de la inmunoglobulina IgG1 que se une y bloquea el receptor llamado PDL1. El tratamiento con avelumab será administrado en infusión IV. El tratamiento del estudio continuará hasta que progrese la enfermedad o hasta que su médico le recomiende dejar el tratamiento. Unos 24 pacientes participaran en este estudio, que se llevara a cabo en tres hospitales en Madrid.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 04/12/2017. FECHA DICTAMEN 28/11/2017. FECHA INICIO REAL 10/01/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR PH Research. DOMICILIO PROMOTOR General Díaz Porlier 61, 4-3 28006 Madrid. PERSONA DE CONTACTO PH Research - Clinical Trial Coordinator. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Pfizer , Halozyme, Inc. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA. LOCALIDAD CENTRO Fuenlabrada. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia Medica. FECHA ACTIVACIÓN 11/01/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia Medica. FECHA ACTIVACIÓN 10/01/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia Medica. FECHA ACTIVACIÓN 12/01/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: pegvorhyluronidase alfa

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PEGylated Recombinant Human Hyaluronidase. CÓDIGO PEGPH20. DETALLE 3-4 months. PRINCIPIOS ACTIVOS pegvorhyluronidase alfa. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: Avelumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Avelumab. CÓDIGO MSB0010718C. DETALLE 3-4 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Avelumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.