Estudio que compara la eficacia y la seguridad de doxorrubicina Transdrug administrado por vía intravensoa con las del mejor tratamiento disponible en pacientes con carcinoma hepatocelular con sorafenib.

Fecha: 2013-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2011-002843-92.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio que compara la eficacia y la seguridad de doxorrubicina Transdrug administrado por vía intravensoa con las del mejor tratamiento disponible en pacientes con carcinoma hepatocelular con sorafenib.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto, controlado, aleatorizado y multicéntrico que compara la eficacia y la seguridad de infusiones intravenosas lentas repetidas de 2 dosis de doxorrubicina Transdrug (DT) (20 mg/m2 o 30 mg/m2) con las del mejor tratamiento de referencia (MTR) en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado (CHC) tras fracaso o intolerancia a sorafenib. Estudio ReLive.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer hepático.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma hepatocelular avanzado (CHC).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Varones o mujeres no embarazadas ni en período de lactancia; 2. Edad >= 18 años;
3. Pacientes con
- CHC avanzado (BCLC-C según la clasificación de estadificación BCLC) que haya progresado durante el tratamiento con Sorafenib o intolerantes a Sorafenib, o
- CHC intermedio (BCLC-B) no aptos para quimioembolización transarterial (TACE) o que no han respondido a la misma, y
que hayan progresado durante el tratamiento con Sorafenib o sean intolerantes a Sorafenib;
4. Los pacientes con ganglios linfáticos del hilio hepático, metástasis extrahepáticas o trombosis venosa portal/suprahepática sin extensión a la vena cava superior/inferior, son aptos para participar en el estudio;
5. CHC diagnosticado conforme a los criterios de AASLD y/o EASL:
- Criterios radiológicos aplicables en caso de cirrosis hepática:
- Ganglios >= 10 mm: una técnica de diagnóstico por imagen que sea TAC o RMN que presente el aspecto típico del CHC definido como realce arterial y lavado rápido en la fase venosa portal o tardía;
- Si el aspecto no es típico de CHC en la imagen inicial: se realizará un segundo estudio con contraste (TC o RMN) que muestre el aspecto típico del CHC definido como realce arterial y lavado rápido en la fase venosa portal o tardía;
- Y/o criterios cito-histológicos (por ejemplo, en caso de lesiones atípicas del CHC en las imágenes de diagnóstico, ausencia de cirrosis);
6. Ausencia de cirrosis o presencia de cirrosis no descompensada (puntuación de Child-Pugh de A5 a B7 incluidas);
7. Estado general 0 o 1 en el ECOG;
8. Pruebas analíticas adecuadas, especialmente con:
- Plaquetas >= 50,000/mm3
- Recuento de neutrófilos >= 1,000/mm3
- Hemoglobina >= 10 g/dl
- Transaminasas séricas < 5 LSN (grados 0, 1 o 2 de NCI/CTC)
- Fosfatasa alcalina < 5 LSN (grados 0, 1 o 2 de NCI/CTC)
- Bilirrubina sérica < 35 µM/l (o 2.0 mg/dl);
9. Formulario de consentimiento informado por escrito firmado y fechado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cirrosis con una puntuación de Child-Pugh B8-C15;
2. Hepatitis B crónica no tratada (en caso de hepatitis B crónica, se debe haber iniciado un tratamiento antiviral eficaz antes de la aleatorización para su inclusión en el estudio);
3. Pacientes aptos para tratamientos curativos (trasplante, resección quirúrgica, tratamiento percutáneo);
4. Pacientes aptos para tratamientos paliativos con eficacia probada: TACE, Sorafenib; los pacientes con fracaso al tratamiento con Sorafenib o con intolerancia a Sorafenib serán aptos para su inclusión si el tratamiento con Sorafenib se ha interrumpido al menos 2 semanas antes de la aleatorización;
5. Otra neoplasia maligna previa sin remisión completa durante los
últimos cinco años, con la excepción de carcinoma basocelular tratado debidamente o cáncer de cuello uterino in situ; en caso de otra neoplasia maligna previa, el diagnóstico del CHC debe estar histológicamente demostrado;
6. CHC en un hígado trasplantado;
7. Infección por VIH conocida;
8. Riesgo de sangrado de varices: es decir, pacientes con varices de
estadio 2-3 con signos de fragilidad (los pacientes con riesgo de
sangrado de varices pueden ser incluidos después de someterse a un tratamiento preventivo [ligadura de varices esofágicas,
betabloqueantes]); no se administrará DT en caso de hemorragia
digestiva en las 4 semanas anteriores;
9. SaO2 < 95%;
10. Presencia de una enfermedad respiratoria aguda significativa o
crónica definida como NCI/CTCAE > grado 2;
11. Presencia de insuficiencia cardíaca reciente (< 6 meses) o
actual (clase II, III o IV de la clasificación NYHA), fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) basal 12. Dosis previa acumulada de 300 mg/m2 de Doxorrubicina o
equivalente;
13. Pacientes tratados actualmente con inmunosupresores que no
puedan interrumpirse;
14. Pacientes cuya patología médica o condición quirúrgica sea
inestable y podrían no permitir la consecución del estudio o su
cumplimiento, y especialmente pacientes con diabetes no controlada;
15. Infección sistémica no controlada;
16. Pacientes con una esperanza de vida inferior a 2 meses;
17. Pacientes que han recibido un fármaco experimental en otro ensayo clínico en los 30 días previos a la aleatorización del presente ensayo clínico;
18. Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas o no puedan usar un método anticonceptivo eficaz (anticoncepción oral o dispositivo intrauterino) durante el período de tratamiento del
estudio y durante los 6 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio, y cuya pareja masculina se niegue a utilizar un preservativo (si procede), Varones que no estén dispuestos o no puedan usar un preservativo durante el
período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio, y cuya pareja femenina se niegue a utilizar un método anticonceptivo eficaz adecuado (si procede);
19. Pacientes que no deseen o no sean capaces de cumplir con los
requisitos del protocolo y las visitas programadas.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia global (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS -Criterios secundarios de valoración de la eficacia

Se evaluará a todos los pacientes con una TAC o una RMN basal y cada 2 meses (± 7 días) hasta la visita de fin del estudio. A partir de las imágenes, el investigador definirá una respuesta global en cada evaluación durante el periodo de tratamiento del estudio, de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 (Eisenhauer 2009[54]) y los criterios modificados RECIST para CHC (Lencioni y Llovet 2010[53]) (consultar Anexo X).

Una revisión radiológica independiente en condiciones enmascaradas de todas las imágenes volverá a evaluar las medidas de las lesiones y la respuesta global en cada evaluación de acuerdo con ambos criterios.

Los dos criterios secundarios de valoración de la eficacia, basados en estas respuestas globales, serán la supervivencia sin progresión (SSP) seguida de la tasa de respuesta objetiva (TRO), ambas mediante la revisión radiológica independiente de acuerdo con RECIST 1.1.

-Criterios exploradores de valoración de la eficacia
Se evaluará a todos los pacientes con una TAC o una RMN basal y cada 2 meses (± 7 días) hasta la visita de fin del estudio. A partir de las imágenes, el investigador definirá una respuesta global en cada evaluación durante "el periodo de tratamiento", de acuerdo con RECIST 1.1 y mRECIST.

Los siguientes criterios de valoración de la eficacia adicionales se considerarán criterios exploradores:

- SSP mediante la revisión radiológica independiente de acuerdo con los criterios modificados RECIST para CHC
cuando sea posible (mRECIST, consultar Anexo X) y mediante la evaluación del investigador (incluye la progresión clínica o documentada) de acuerdo con RECIST 1.1 y mRECIST (cuando sea posible);

- TRO mediante la revisión radiológica independiente de acuerdo con los criterios mRECIST (cuando sea posible) y mediante la evaluación del investigador de acuerdo con RECIST 1.1 y mRECIST (cuando sea posible);

- Tiempo hasta la progresión (THP) mediante la revisión radiológica independiente y mediante la evaluación del investigador, ambos de acuerdo con RECIST 1.1 y mRECIST (cuando sea posible);

- Mejor respuesta global y tasa de control de la enfermedad mediante la revisión radiológica independiente y mediante la evaluación del investigador, ambos de acuerdo con RECIST 1.1 y mRECIST (cuando sea posible);

- Tiempo hasta la respuesta objetiva mediante la revisión radiológica independiente y mediante la evaluación del investigador, ambos de acuerdo con RECIST 1.1 y mRECIST (cuando sea posible);

- Duración de la respuesta mediante la revisión radiológica independiente y mediante la evaluación del investigador, ambos de acuerdo con RECIST 1.1 y mRECIST (cuando sea posible);

- Evolución de los niveles de alfafetoproteína (AFP) en suero durante el periodo de tratamiento del estudio.

-Criterios de valoración de la seguridad

Respiratorios:

- Incidencia y duración de la reducción de la SaO2 durante la infusión de DT (en los grupos de DT);
- Incidencia y gravedad de los acontecimientos
respiratorios;

Cardiacos:

- Incidencia y gravedad de los acontecimeintos cardiovasculares (TA y FC inclusive);

- ECG y variaciones en la FEVI;

Generales:

- Incidencia y gravedad de todos AAT y AAG según los criterios de la escala CTCAE del NCI, v. 4.0;

Todos los AA se evaluarán según los criterios CTCAE del NCI, v. 4.0 y se codificarán y clasificarán según la versión vigente de MedDRA. Se deben asignar a una clasificación de órganos del sistema y a un término preferente antes de cerrar la base de datos.

- Parámetros biológicos (análisis de hematología y bioquímica y, en particular, los niveles de AST/ALT, LEU).

- Bioquímica sanguínea: sodio, potasio, cloruro, calcio, fósforo, bicarbonato, urea, creatinina, albúmina, gammaglobulina, bilirrubina total, FA, ALT, AST, GGT, INR, factor V, PCR, LDH, CPK,
colesterol total, triglicéridos y glucemia.
- Hematología: eritrocitos, hemoglobina, leucocitos con fórmula leucocitaria, hematocrito, plaquetas.
Todas las anomalías analíticas se evaluarán y clasificarán de acuerdo con los criterios CTCAE del NCI, v. 4.0. El aumento de los parámetros hepáticos (p. ej., AST, ALT, FA, bilirrubina y GGT) también se evaluará según los criterios CTCAE del NCI, v. 4.0.

-Criterios de valoración farmacocinéticos

- Perfil farmacocinético de Doxorrubicina y sus metabolitos (detallado en la sección 7.3.1 Estudio farmacocinético);

- Relación entre los parámetros (clínicos, biológicos, etc.) de eficacia y seguridad y las concentraciones de doxorrubicina y doxorrubicinol y los biomarcadores sanguíneos.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la supervivencia global (SG) de infusiones i.v. repetidas lentas de 20 mg/m2 o 30 mg/m2 de DT f frente al mejor tratamiento de referencia (MTR) en pacientes con CHC avanzado tras el fracaso o intolerancia a Sorafenib.

OBJETIVO SECUNDARIO - Comparar otros parámetros de eficacia como la tasa de respuesta tumoral, la supervivencia sin progresión (SSP) y el tiempo hasta la progresión (THP);
- Determinar la dosis óptima de infusiones de DT;
- Evaluar la seguridad de DT;
- Evaluar los parámetros FC de DT a dosis de 20 y 30 mg/m2;
- Evaluar los parámetros farmacodinámicos y los factores pronóstico de la seguridad y la eficacia: relación entre los parámetros de eficacia y seguridad (clínicos, biológicos,
etc.), las concentraciones de Doxorrubicina y los biomarcadores en sangre.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En cada visita y hasta su fallecimiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Evaluación de eficiacia cada 2 meses.
Evaluación de seguridad durante los 2 días siguientes a la infusión y en cada visita.

JUSTIFICACION Objetivo principal:
- Comparar la supervivencia global (SG) de infusiones i.v. repetidas lentas de 20 mg/m2 o 30
mg/m2 de DT f frente al mejor tratamiento de referencia (MTR) en pacientes con CHC
avanzado tras el fracaso o intolerancia a sorafenib.
Objetivos secundarios:
- Comparar otros parámetros de eficacia como la supervivencia libre de progresión (SLP) y la
tasa de respuesta objetiva
- Determinar la dosis óptima de infusiones de DT
- Evaluar la seguridad de DT
- Evaluar los parámetros FC de DT a dosis de 20 y 30 mg/m2
- Evaluar los parámetros farmacodinámicos y los factores pronóstico de la seguridad y la
eficacia: relación entre los parámetros de eficacia y seguridad (clínicos, biológicos, etc.), las
concentraciones de Doxorrubicina y los biomarcadores en sangre.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 390.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 09/08/2013. FECHA DICTAMEN 22/01/2015. FECHA INICIO PREVISTA 17/12/2013. FECHA INICIO REAL 17/12/2013. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/03/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 24/01/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Onxeo. DOMICILIO PROMOTOR 49 boulevard du Général Martial Valin 75015 Paris. PERSONA DE CONTACTO Onxeo - Clinical Director. TELÉFONO 33 145587600. FINANCIADOR Onxeo. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Centro Integral Oncológico Clara Campal (CIOCC). FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica, 2ª planta. FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO RIO HORTEGA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO RIO HORTEGA. LOCALIDAD CENTRO VALLADOLID. PROVINCIA VALLADOLID. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo. FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2017.

CENTRO 6: USP HOSPITAL SAN JAIME

NOMBRE CENTRO USP HOSPITAL SAN JAIME. LOCALIDAD CENTRO TORREVIEJA. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2017.

CENTRO 9: COMPLEJO HOSPITALARIO DE JAÉN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE JAÉN. LOCALIDAD CENTRO JAÉN. PROVINCIA JAÉN. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2017.

CENTRO 10: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2017.

CENTRO 11: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE/ALACANT. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Doxorubicin Transdrug. CÓDIGO BA003. DETALLE Until disease progression or toxicity. For patient randomized in Doxorubicin TransdrugTM group, the total dose of Doxorubicin will not exceed 550 mg/m2. PRINCIPIOS ACTIVOS doxorubicin. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.