Estudio que compara la eficacia de MEK162 contra dacarbazina del melanoma no resecable o metastásico con mutación positiva NRAS (NEMO).

Fecha: 2013-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-003593-51.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio que compara la eficacia de MEK162 contra dacarbazina del melanoma no resecable o metastásico con mutación positiva NRAS (NEMO).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo NEMO (melanoma NRAS e inhibidor MEK): Estudio aleatorizado de Fase III, abierto, multicéntrico, de dos brazos, que compara la eficacia de MEK162 frente a Dacarbazina en pacientes con melanoma avanzado no resecable o metástasico con mutación NRAS positiva.

INDICACIÓN PÚBLICA melanoma metastásico o inoperable de la piel.

INDICACIÓN CIENTÍFICA melanoma cutáneo metastásico o irresecable.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito firmado;
2. Paciente hombre o mujer, edad ? 18 años;
3. Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma PRIMARIO DESCONOCIDO O cutáneo localmente avanzado, no resecable O metastásico, AJCC Estadio IIIC o IV (Apéndice 1) QUEDA EXCLUIDO EL MELANOMA UVEAL O DE LA MUCOSA;
4. Presencia de mutación NRAS Q61 en tejido de tumor antes de la aleatorización, determinado por un laboratorio central designado por Novartis;
5. Pacientes no tratados previamente o que hayan progresado durante o tras TRATAMIENTO PREVIO CON CUALQUIER NÚMERO DE LÍNEAS DE INMUNOTERAPIA PARA MELANOMA NO RESECABLE O METASTÁSICO (inmunoterapia previa de primera línea para melanoma metastásico);
Nota: Terapia adyuvante está permitida, excepto la administración de inhibidores MEK
6. Evidencia de al menos una lesión medible detectada mediante métodos radiológicos o fotográficos de acuerdo con la guía de Novartis versión 3.1 basada en RECIST versión 1.1 (Apéndice 2);
Nota: Una lesión previamente irradiada es elegible para ser considerada como lesión medible siempre que haya evidencia objetiva de progresión de la lesión desde la retirada de la terapia y antes del inicio del fármaco del estudio (ver Apéndice 2).
7. Estado funcional ECOG de 0-1 (Tabla 7-3);
8. Médula ósea, función de órganos y parámetros analíticos adecuados:
? Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ? 1,5 x 109/L,
? Hemoglobina (Hb) ? 10 g/dL sin transfusiones,
? Plaquetas (PLT) ? 100 x 109/L sin transfusiones,
? AST y/o ALT ? 2,5 × límite superior de normalidad (LSN); paciente con metástasis hepática ? 5 ×LSN,
? Bilirrubina total ? 2 × LSN,
? Creatinina ? 1,5 mg/dL;
9. Función cardiaca adecuada:
? Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ? 50% determinado mediante ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma,
? Intervalo QTcF ? 480 ms;
10. Capaz de tomar medicaciones orales;
11. El paciente es considerado por el Investigador que tiene la iniciativa y medios para ser cumplidor con el protocolo (tratamiento y seguimiento);
12. Prueba de ? HCG negativa en suero (paciente mujer en edad fértil solo) realizada localmente en un plazo de 72 horas antes de la primera dosis.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.1. Cualquier lesión NO TRATADA del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones sintomáticas inestables radiológicamente). No obstante, los pacientes tratados con radioterapia o cirugía son elegibles si el paciente permaneció sin evidencia de progresión de la enfermedad del SNC ? 4 semanas. Los pacientes deben haber suspendido la terapia con corticosteroides durante ? 3 semanas.
2. Melanoma (no cutáneo) UVEAL O DE LA MUCOSA;
3. Antecedentes de metástasis leptomeníngea;
4. Antecedentes o evidencia actual de oclusión venosa retiniana (RVO) o factores de riesgo para RVO (p.e. glaucoma no controlado, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad);
5. Antecedentes de trasplante de médula ósea alogénica o trasplante de órganos;
6. Antecedentes de síndrome de Gilbert;
7. Neoplasia previa o concurrente con las siguientes excepciones:
? Carcinoma cutáneo de células basales o células escamosas adecuadamente tratado (adecuada curación de las heridas es necesaria antes de la entrada en el estudio),
? Carcinoma in situ de cervix, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio,
? Una neoplasia primaria que ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ?5 años;
8. Terapia previa con un inhibidor de MEK;
9. Pacientes que hayan recibido más de una línea de inmunoterapia para melanoma metastásico:
10. Pacientes con un periodo de levado < 6 semanas desde la última dosis de ipilimumab u otra inmunoterapia;
11. Cualquier quimioterapia sistémica previa para melanoma localmente avanzado no resecable o metastásico;
Nota: la quimioterapia administrada como parte de perfusión aislada de extremidades, tratamiento regional o intralesional no se considerará tratamiento sistémico
12. Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo alguna de las siguientes:
? Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, bypass arterial coronario con injerto, angioplastia coronaria, o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección,
? Insuficiencia cardiaca crónica sintomática, antecedentes o evidencia actual de arritmia cardiaca clínicamente significativa y/o anomalía de conducción < 6 meses antes de la selección excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxísmica;
13. Hipertensión arterial no controlada a pesar de tratamiento médico;
14. Serología positiva conocida para VIH, infección por hepatitis B activa, y/o hepatitis C activa
15. Pacientes con alteraciones neuromusculares que están asociadas con CK elevado (p.e., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal);
16. Pacientes que prevean empezar un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis de tratamiento del estudio. NB: actividades musculares, como ejercicio extenuante, que puede determinar aumentos significativos de los niveles de CK plasmáticos deben ser evitados durante el tratamiento con MEK162;
17. Alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p.e., enfermedad ulcerosa, nauseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado);
18. Cualquier otra alteración que podría, a criterio del Investigador, contraindicar la participación del paciente en el estudio clínico por problemas de seguridad o cumplimiento con los procedimientos del estudio clínicos, p.e., infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapaz de tragar medicación, cuestiones sociales/psicológicas, etc.;
19. Pacientes que han sido sometidos a cirugía mayor o radioterapia ? 3 semanas antes del inicio del fármaco del estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento;
20. Mujer embarazada o en periodo de lactancia, donde embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmada por una prueba de laboratorio positiva a hCG;
21. Mujer en edad fértil, definida como mujer fisiológicamente capaz de quedarse embarazada, a menos que esté utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosificación y durante 30 días después de suspender el tratamiento del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES PFS, definido como el tiempo desde la fecha de la aleatorización a la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte debido a cualquier otra causa, lo que suceda primero. PFS se determinará en base a la evaluación del tumor (criterios RECIST V1.1) según el BIRC y la información de supervivencia.
Las evaluaciones del Investigador local se utilizarán como análisis de soporte.

VARIABLES SECUNDARIAS -SG, calculado como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte debida a cualquier causa
-TRG, calculada como la proporción de pacientes con mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP). ORR se calculará para las respuestas confirmadas y sin confirmar por separado.
- TTR, calculado como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la primera RC o RP documentada
- DRO, calculada como el tiempo desde la fecha de la primera RC o RP documentada a la primera progresión documentada o muerte debida a cáncer subyacente
- DCR, calculada como la proporción de pacientes con una mejor respuesta global de RC, RP o enfermedad estable (EE)
- Seguridad: Acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves, cambios en los valores de hematología y bioquímica, constantes vitales, ECGs, MUGA/ecocardiograma y evaluación de las exploraciones física y ocular puntuada de acuerdo con el NCI CTCAE v4.03
- Perfiles plasmáticos concentración-tiempo de MEK162 y parámetros de PK basados en el modelo fecha de muerte debida a cualquier causa.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es determinar si el tratamiento con MEK162 prolonga la PFS en comparación con dacarbazina en pacientes con melanoma CUTANEO avanzado no resecable o metastásico con mutación NRAS positiva o melanoma primario desconocido no tratados previamente o que hayan progresado durante o tras (inmunoterapia previa de primera línea para enfermedad metastásica) TRATAMIENTO PREVIO CON CUALQUIER NÚMERO DE LÍNEAS DE INMUNOTERAPIA PARA ENFERMEDAD NO RESECABLE O METASTÁSICA .
PFS será analizada principalmente en base al Comité de Revisión Independiente Ciego (BIRC). Las evaluaciones del investigador local se utilizarán como un análisis de apoyo clave.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar la Supervivencia Global (SG) entre los brazos de tratamiento:
?Comparar la Tasa de Respuesta Global (TRG) entre los brazos de tratamiento
?Describir el tiempo hasta la respuesta del objetivo (TTR) en los 2 brazos de tratamiento
?Describir la duración de la respuesta objetivo (DRO) en los 2 brazos de tratamiento
?Comparar la tasa de control de la enfermedad (DCR) entre los 2 brazos de tratamiento
?Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MEK162 en esta población de pacientes mediante CTCAE versión 4.03
?Caracterizar la farmacocinética de MEK162 en esta población de pacientes
?Comparar el estado de salud global entre los brazos de tratamiento utilizando el Cuestionario de Calidad de Vida EORTC 30 (EORTC QLQ-C30) y el EuroQoL-5D (EQ-5D)
?Comparar el ECOG OMS entre los brazos de tratamiento
?Evaluar la concordancia entre el estado de mutación NRAS obtenido mediante la prueba del ensayo clínico para registro y la prueba diagnóstica acompañante que se someterá a PMA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El último análisis de PFS se espera aproximadamente 16 meses después de la Primera Visita del Primer Paciente (FPFV).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. El análisis final se espera que ocurra después de 21 meses desde la primera vista del primer paciente (FPFV)
2. Tiempo desde la fecha de la asignación al azar hasta la fecha de la muerte por cualquier causa
3. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
4. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
5. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
6. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
7. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
8. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
9. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
10. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV.

JUSTIFICACION Estudio de fase III, de 2 brazos, aleatorizado, de grupos paralelos, abierto, multicéntrico, que compara la eficacia y seguridad de MEK162 oral (45mg dos veces al día) frente a dacarbazina (1000mg/m2 IV cada 3 semanas) en pacientes adultos con melanoma no resecable (Estadio IIIC o metastásico (Estadio IV) con mutación NRAS Q61. Solo los pacientes que tienen una muestra de tumor con mutación NRAS positiva con una mutación detectada en Q61 y cumplan con los criterios de elegibilidad, serán randomizados. Un total de 393 pacientes serán asignados aleatoriamente 2:1 a MEK162 o dacarbazina. Los pacientes serán estratificados según el estadio de AJCC (IIIC, IVM1a, IVM1b frente a IVM1c), estado de funcional ECOG (0 frente a 1) e inmunoterapia previa de primera línea (sí frente a no). El objetivo de eficacia principal es la supervivencia libre de progresión (PFS). El objetivo secundario principal es la Supervivencia global.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 393.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 18/06/2013. FECHA INICIO REAL 09/03/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Array Biopharma Inc. DOMICILIO PROMOTOR 3200 Walmut street CO80301 Boulder. PERSONA DE CONTACTO Array Biopharma Inc - Margaret Vargo. TELÉFONO +1 303 3861485. FINANCIADOR Array Biopharma Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO DE TOLEDO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE TOLEDO. LOCALIDAD CENTRO TOLEDO. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL INFANTA CRISTINA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTA CRISTINA. LOCALIDAD CENTRO BADAJOZ. PROVINCIA BADAJOZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA EXTREMADURA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 8: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 9: HOSPITAL GENERAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 10: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Investigación Clínica.

CENTRO 11: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 12: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 13: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 15: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL. LOCALIDAD CENTRO PALMAS DE GRAN CANARIA (LAS). PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DACARBACINA

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Dacarbacina. DETALLE Hasta la progresión de la enfermedad de acuerdo con RECIST 1,1 según lo determinado por la toxicidad BIRC, intolerable,revocación del consentimiento para continuar el tratamiento del estudio,muerte,decisión médica o terminación anticipada del estudio. PRINCIPIOS ACTIVOS DACARBACINA. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para perfusión*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: MEK162

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO MEK162. DETALLE Hasta la progresión de la enfermedad de acuerdo con RECIST 1,1 según lo determinado por la toxicidad BIRC, intolerable,revocación del consentimiento para continuar el tratamiento del estudio,muerte,decisión médica o terminación anticipada del estudio. PRINCIPIOS ACTIVOS MEK162. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: DACARBACINA

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO dacarbacina. DETALLE Hasta la progresión de la enfermedad de acuerdo con RECIST 1,1 según lo determinado por la toxicidad BIRC, intolerable,revocación del consentimiento para continuar el tratamiento del estudio,muerte,decisión médica o terminación anticipada del estudio. PRINCIPIOS ACTIVOS DACARBACINA. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para perfusión*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.