Estudio piloto aleatorizado fase II para evaluar la seguridad y eficacia de la adición de vismodegib a la quimoterapia convencional en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama triple negativo.

Fecha: 2015-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-001287-35.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio piloto aleatorizado fase II para evaluar la seguridad y eficacia de la adición de vismodegib a la quimoterapia convencional en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama triple negativo.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio piloto aleatorizado fase II para evaluar la seguridad y eficacia de la adición de vismodegib a la quimoterapia convencional en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama triple negativo.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Sexo femenino
2. Capacidad para otorgar consentimiento informado y expresar su deseo de cumplir todos los requisitos del protocolo durante el periodo de estudio
3. El/la paciente debe, en opinión del investigador, ser capaz de cumplir con todos los requerimientos del ensayo clínico y tener enfermedad medible.
4. La paciente deberá tener entre 18 y 75 años de edad.
5. Cáncer de mama (estadios I-III) con subtipo triple negativo (RE<1%, RP<1%, HER2 no sobrexpresado). Extraordinariamente se pueden incluir pacientes con 1-2 metástasis (estadio IV oligometástatica) resecables.
6. No haber recibido previamente quimioterapia ni terapia sistémica.
7. Pacientes en las que esté indicado el tratamiento con la quimioterapia neoadyuvante establecida en el protocolo.
8. ECOG<2 ó Karnofsky >70%
9. Parámetros analíticos Adecuados (recuento absoluto de neutrófilos > 1500/uL; hemoglobina > 9 gr/dL; plaquetas >= 100.000/uL; bilirrubina total <= 1.5 veces el límite normal (LN); GOT y GPT <= 2 xLN; FA <= 2x LN; glucosa en ayunas <= 150 mg/dL y HbA1c <= 8%); creatinina sérica < 2 mg/dL.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Infecciones o enfermedades graves o insuficiencia hepática, renal o medular que desaconsejen la participación del paciente en el estudio, según el criterio del investigador.
2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o en edad fértil que no vayan a usar contracepción.
3. Diagnóstico de otros tumores primarios a excepción de CIS de mama, tumores cutáneos localizados y CIN.
4. Cáncer de mama inflamatorio ó cáncer de mama bilateral
5. Problemas de cicatrización de heridas, ulcus péptico ó fracturas óseas
6. Cualquier tratamiento previo (local ó sistémico) para cáncer de mama
7. Necesidad de tratamiento más de 10 mg de prednisona al día de forma mantenida, otros inmunosupresores, aspirina > de 325 mg/día ó clopidogrel > 75 mg/día.
8. Cardiopatía clase II, III ó IV de la NYHA; ó IAM en los 6 meses previos, HTA descontrolada (sistólica > 150 mm Hg y/ó diastólica > 100 mmHg), diátesis hemorrágica ó coagulopatías con riesgo de sangrado
9. Enfermedad pulmonar preexistente
10. Enfermedad actual o antecedentes de fístula abdominal, perforación gatrointestinal ó abscesos intraabdominales en los 6 meses previos
11. Incapacidad para tragar las cápsulas.
12. Intolerancia a galactosa, hipolactasia primaria, malabsorción de glucosa y/ó galactosa.

VARIABLES PRINCIPALES Se recogerán datos de seguridad y tolerabilidad de vismodegib en combinación con el esquema de quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama.
Se recogerán datos tanto de las notificaciones espontáneas de los pacientes como de los derivados de las distintas pruebas realizadas.

VARIABLES SECUNDARIAS 1- Biomarcadores relacionados con la vía de señalización HH
Se realizará el estudio molecular mediante qPCR o secuenciación masiva e IHC en la biopsia diagnóstica (tejido fresco congelado y parafinado) y la biopsia de la visita 2 (congelado y parafinado), tras el primer ciclo con paclitaxel.
Se estratificará el análisis en función de las pacientes que han presentado o no pCR, expresión de marcadores biológicos y estadio inicial de enfermedad.
Se evaluarán los biomarcadores Ki67, Gli1, Smo, Patch, Ciclina D1, claudina1, p16, Snail, E-cadherina, CD44, CD24, ALDH1, MMP, CD25 y Foxp3.
2- Efecto del vismodegib en la tasa de respuestas patológicas completas (pCR) mediante la clasificación de Miller & Paine.
Esta clasificación de Miller & Paine se utilizará para evaluar la respuesta tanto en la mama como a nivel regional (axila). La ausencia de carcinoma infiltrante y por tanto el CIS residual (Tis) se considera respuesta completa en la mama.
3- Respuesta clínica.
4- Respuesta clínica por RNM mamaria
Se realizará la evaluación de la situación de T y N en cada caso, asi como la valoración de parámetros de perfusión.
5- Calidad de vida según la escala de la EORTC QLQ-C30
También se evaluará la calidad de vida al diagnóstico y al finalizar las terapias sistémicas mediante el test de la EORTC QLQ-C30 (versión 3).
6- Supervivencia libre de eventos y supervivencia global
Fuera del estudio se realizará un seguimiento para determinar SLE y SG en ambas cohortes, mediante seguimiento telefónico.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la seguridad y tolerabilidad de vismodegib en combinación con el esquema de quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama basada en la escala CTCAE v4 2010.

OBJETIVO SECUNDARIO 1- Estudiar las modificaciones en los biomarcadores descritos en el plan de estudio y procedimientos relacionados con la vía de señalización HH comparando las muestras al diagnóstico y tras el primer ciclo de tratamiento (a las 3 semanas).
2- Detectar factores predictivos de respuesta en los pacientes que han alcanzado pCR comparado con las pacientes que no la han alcanzado.
3- Valorar el efecto del vismodegib en la tasa de respuestas patológicas completas (pCR).
4- Valorar la respuesta clínica por RNM mamaria y cuantificar las pacientes que se han podido beneficiar de cirugía conservadora tras el tratamiento neoadyuvante.
5- Evaluar la calidad de vida según la escala de la EORTC QLQ-C30 (versión 3).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Las variables de seguridad y eficacia se recogerán cuando la paciente acuda recibir a cada dosis de tratamiento sistémico. Para evaluar la seguridad (toxicidad) se empleará la escala de CTCAE v4.0 del año 2010 por aparatos y sistemas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1- El análisis de biomarcadores se realizará cuando se hayan obtenido todas las muestras, una vez completado el estudio, y se centralizará en CIMA diagnostics.
2- La respuesta patológica en las muestras de tumor se evaluará tras la intervención quirúrgica (clasificación de Miller & Paine).
3- Para evaluar la respuesta clínica a las terapias, se utilizarán los datos de la exploración física de la paciente con cada ciclo y del seguimiento por imagen al menos al diagnóstico y antes de la cirugía.
4- La respuesta a la ecografía y/ó RNM precirugía se comparará con la RNM mamaria tras el tratamiento con taxano +- vismodegib y al diagnóstico.
5- Calidad de vida: Al diagnóstico y al finalizar las terapias sistémicas
6- Supervivencia libre de eventos y supervivencia global: Fuera del estudio.

JUSTIFICACION Los tumores de mama TN tienen un fenotipo parecido a las BCSC. Nuestro trabajo se justifica con la hipótesis de que la tasa actual de pRC es insuficiente en este subgrupo de tumores, en torno al 35%. El empleo de un fármaco que inhibe una vía de señalización que está sobreexpresada en CM TN y en BCSC, añadido a la terapia estándar, podría incrementar la tasa de pCR y mejorar la SG de estas pacientes, mediante la erradicación de esta subpoblación tumoral más agresiva o mediante la reversión de resistencias del tumor frente a la QT convencional. Parece muy importante evaluar la tolerancia de la combinación y su beneficio clínico en este grupo de pacientes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 12/03/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/07/2015. FECHA INICIO REAL 02/05/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Clínica Universidad de Navarra/Universidad de Navarra. DOMICILIO PROMOTOR Avenida Pío XII, 36 31008 Pamplona. PERSONA DE CONTACTO Clinica Universidad de Navarra - UCICEC. TELÉFONO 34 948 255 400 1144. FAX 34 948 296 667. FINANCIADOR Roche. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento de Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL DE BASURTO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE BASURTO. LOCALIDAD CENTRO BILBAO. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento de Oncología.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Departamento de Oncología.

CENTRO 4: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento Oncología Médica.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN ERIVEDGE. NOMBRE CIENTÍFICO Erivedge. DETALLE 6 meses. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.