Estudio para observar la eficacia y seguridad de AM-101 en pacientes con tinnitus.

Fecha: 2014-11. Area: Enfermedades [C] - Otorrinolarongología [C09].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-004099-20.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para observar la eficacia y seguridad de AM-101 en pacientes con tinnitus.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Otorrinolarongología [C09].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Eficacia y seguridad de AM-101 en el tratamiento de tinnitus periféricos agudos 3 (Treatment of Acute Peripheral Tinnitus 3, TACTT3).

INDICACIÓN PÚBLICA tinnitus agudo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA tinnitus periféricos agudos tras lesión coclear traumática u otitis media.

CRITERIOS INCLUSIÓN Podrán participar en este ensayo los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes:
1. Tinnitus periféricos subjetivos persistentes (unilaterales o bilaterales) tras lesión coclear traumática (traumatismo acústico agudo, traumatismo por onda expansiva, cirugía en el oído medio, barotrauma en el oído interno, traumatismo en la membrana timpánica) u otitis media con una duración máxima de 3 meses (estrato A) o de 3 a 6 meses (estrato B) antes de la randomización (D0), según consta en el dictamen facultativo o en la historia médica.
El paciente presenta tinnitus persistentes cuando la respuesta a la pregunta «¿Podía oír siempre o solo algunas veces los tinnitus durante las dos últimas semanas?» es «Siempre» y la respuesta a la pregunta «¿Cree que, en las dos últimas semanas, los tinnitus estuvieron presentes todo el tiempo, la mayor parte del tiempo, una gran parte del tiempo, parte del tiempo, una pequeña parte del tiempo o en ningún momento?» es «Todo el tiempo» o «La mayor parte del tiempo» o «Una gran parte del tiempo». La expresión «las dos últimas semanas» puede sustituirse por «desde su aparición» si los tinnitus se iniciaron hace menos de dos semanas.
2. Pacientes ? 18 años y ? 75 años.
3. Resultado negativo en una prueba de embarazo en orina (en mujeres con posibilidad de quedar embarazadas).
No se considera que las mujeres tengan posibilidad de quedar embarazadas si cumplen 1 de los siguientes criterios:
a. Se les ha realizado una histerectomía o ligadura de trompas como mínimo 1 ciclo antes de firmar el documento de consentimiento informado o
b. Son posmenopáusicas, es decir, ha transcurrido ? 1 año desde su última menstruación en el caso de mujeres ? 55 años o ha transcurrido ? 1 año desde su última menstruación y tienen unas concentraciones de hormona foliculoestimulante (FSH) en el intervalo menopáusico en el caso de mujeres < 55 años.
4. Pacientes que quieran y puedan acudir a las visitas del estudio.
5. Pacientes que puedan leer y entender los documentos del estudio, cumplimentar los cuestionarios y escalas de valoración pertinentes y seguir las instrucciones del investigador.
6. Pacientes que puedan entender y seguir las instrucciones del personal del estudio durante las determinaciones audiológicas.
7. Pacientes que quieran y puedan utilizar protección auditiva adecuada, o abstenerse de realizar actividades o trabajos que requieran una exposición a ruido elevado cuando no es posible o no puede garantizarse una protección auditiva suficiente.
8. Pacientes que quieran y puedan proteger el conducto auditivo externo y el oído medio de la exposición al agua mientras la membrana timpánica no esté bien cerrada después de la administración del PEI.
9. Firma del documento de consentimiento informado (DCI) aprobado por el CEIC.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No podrán participar en este ensayo los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Tinnitus fluctuantes
El paciente presenta tinnitus fluctuantes cuando la respuesta a la pregunta «Durante las dos últimas semanas, [se ha elevado / bajado / fluctuado / mantenido constante / no está claro] el tono de los tinnitus? ha sido «ha fluctuado» o « no está claro».
2. Tinnitus intermitentes
El paciente presenta tinnitus intermitentes cuando la respuesta a la pregunta «¿Podía oír siempre o solo algunas veces los tinnitus durante las dos últimas semanas?» es «solo algunas veces».
3. Tinnitus provocados por lesión traumática en cabeza o cuello.
4. Aparición de los tinnitus hace más de 3 meses (estrato A) o hace más de 6 meses (estrato B).
5. Sospecha clínica o diagnóstico de enfermedad de Ménière, antecedentes de hidropesía endolinfática o antecedentes de hipoacusia fluctuante.
6. Antecedentes de hipoacusia neurosensorial súbita idiopática repetida (definida como al menos dos episodios de HNSSI en los últimos 24 meses) o antecedentes de neurinoma del acústico.
7. Otitis externa u otitis media purulenta, aguda o crónica, en curso.
8. Anomalías en la membrana timpánica del oído u oídos afectados que impidieran la inyección i.t.
9. Pacientes con hipoacusia en el oído u oídos afectados de 75 dB o más en una o más frecuencias de prueba (250 Hz, 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 3 kHz, 4 kHz, 6 kHz, 8 kHz).
10. Pacientes con audición fluctuante (diferencia ? 20 dB en dos frecuencias de prueba contiguas durante el periodo de screening; VS, D-14 a VT1, D0).
11. Tratamiento farmacológico en curso o en las dos semanas previas a la randomización (VT1, D0) para otitis media u otitis externa.
12. Tratamiento farmacológico que se sabe que puede provocar tinnitus (p. ej., aminoglucósidos, cisplatino, diuréticos del asa, dosis altas de ácido acetilsalicílico [> 2 g/día] o quinina) administrado en las 2 semanas previas a la randomización (VT1, D0) o que continúe administrándose o se prevea su administración durante el estudio.
13. Cualquier otro antagonista de los receptores NMDA (como memantina o dextrometorfano) administrado en las 2 semanas previas a la randomización (VT1, D0) o que continúe administrándose o se prevea su administración durante el estudio.
14. Tratamiento farmacológico o no farmacológico para los tinnitus, en curso o previsto, durante el estudio.
15. Antecedentes en los dos últimos años o presencia de drogodependencia o alcoholismo.
16. Pacientes con trastornos de ansiedad, depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia u otras enfermedades psiquiátricas significativas diagnosticadas que precisen tratamiento farmacológico en la actualidad o lo hayan necesitado en los 3 meses anteriores a la randomización (VT1, D0) para estas enfermedades.
17. Antidepresivos o ansiolíticos en las 2 semanas previas a la randomización (VT1, D0) o que continúen administrándose o se prevea su administración durante el estudio, salvo que dicha medicación se haya recibido en una dosis baja y de forma permanente durante un mínimo de 3 meses antes de la randomización (VT1, D0), no para el tratamiento de los tinnitus, y se va a mantener durante todo el estudio.
18. Cualquier trastorno respiratorio, cardiovascular o neurológico de interés clínico (salvo vértigo), determinado por el investigador.
19. Anomalías de interés clínico en las analíticas o exploraciones físicas previas a la randomización.
20. Hipersensibilidad, alergia o intolerancia conocidas a la medicación del estudio o antecedentes de una reacción anómala e intensa al medicamento.
21. Mujeres en periodo de lactancia, embarazadas o que tengan la intención de quedarse embarazadas durante el estudio.
22. Mujeres que puedan quedarse embarazadas y que no puedan o no quieran usar un método eficaz para evitar el embarazo desde la visita de screening hasta el final del estudio (VSEG3). Los métodos eficaces para evitar el embarazo son los métodos anticonceptivos con un índice de Pearl menor de 1, usados de forma constante y correcta (incluidos anticonceptivos implantables, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales, anticonceptivos transdérmicos, dispositivos intrauterinos, diafragma con espermicida, preservativos masculinos o femeninos con espermicida o capuchón cervical, o una pareja sexual estéril).
23. Participación presente o prevista en actuaciones judiciales relacionadas con los tinnitus periféricos agudos en curso durante la realización del estudio.
24. Participación simultánea en otro estudio clínico o participación en otro estudio clínico en los 30 días previos a la randomización (VT1, D0).

VARIABLES PRINCIPALES Criterio principal de valoración de la eficacia:
? Mejoría en la ENvol.máx. del TLQ correspondiente al volumen de los tinnitus percibido por el paciente desde el periodo basal hasta la VSEG3.
Criterio principal de valoración de la seguridad:
? El criterio principal de valoración de la seguridad es la aparición de un deterioro del umbral auditivo ? 15 dB desde el periodo basal hasta la VSEG2 en el promedio de dos frecuencias de prueba contiguas (conducción aérea) en el oído tratado. También se realizarán con los valores del umbral auditivo por conducción ósea.
Criterios de valoración de la eficacia exploratorios
? La mejoría en la escala de impresión global de la intensidad de los tinnitus por el paciente (Patient Global Impression of Tinnitus Severity Status, PGICTinnitus) desde el periodo basal hasta la VSEG1, la VSEG2 y la VSEG3;
? La mejoría en el volumen de los tinnitus según el emparejamiento del volumen de los tinnitus desde el periodo basal hasta la VSEG1, la VSEG2 y la VSEG3.
En general, los datos basales se obtendrán de la evaluación más reciente del estudio realizada antes de la randomización. Para la ENvol.máx. del TLQ y la ENpeor del TAQ, el periodo basal será el promedio de las puntuaciones de los siete últimos días en los diez días previos a la randomización.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios de valoración de la eficacia:
? El porcentaje de pacientes considerados pacientes con respuesta. Los pacientes con respuesta son los que experimentan como mínimo una reducción de 2 puntos en la ENvol.máx. del TLQ correspondiente al volumen de los tinnitus percibido por el paciente desde el periodo basal hasta la VSEG3.
? La mejoría en la puntuación total del TFI desde el periodo basal hasta la VSEG1, la VSEG2 y la VSEG3.
? La mejoría en la ENvol.máx. del TLQ correspondiente al volumen de los tinnitus percibido por el paciente desde el periodo basal hasta la VSEG1 y la VSEG2.
? La mejoría en la ENpeor del TAQ correspondiente a las molestias de los tinnitus percibidas por el paciente desde el periodo basal hasta la VSEG1, la VSEG2 y la VSEG3.
? La mejoría en la puntuación del sueño del TFI desde el periodo basal hasta la VSEG1, la VSEG2 y la VSEG3.
? La escala de impresión global del cambio en la intensidad de los tinnitus por el paciente (Patient Global Impression of Change in Tinnitus Severity, PGICTinnitus) en la VSEG1, la VSEG2 y la VSEG3.
Criterios secundarios de valoración de la seguridad:
? La aparición de un deterioro del umbral auditivo ? 15 dB desde el periodo basal hasta la VT2, la VT3, la VSEG1 y la VSEG3 en el promedio de dos frecuencias de prueba contiguas en el oído tratado.
? La diferencia en la aparición de deterioro del umbral auditivo ? 15 dB desde el periodo basal hasta la VT2, la VT3, la VSEG1, la VSEG2 y la VSEG3 en el promedio de dos frecuencias de prueba contiguas entre el oído tratado y el oído contralateral no tratado (pacientes con tinnitus tratados unilateralmente solo).
? La aparición e intensidad de acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG), diferenciados por relación causal y por aparición durante el tratamiento y durante el procedimiento.
Criterios de valoración de la seguridad exploratorios:
? El cambio respecto al periodo basal en los valores del hemograma y la bioquímica.
? El cambio respecto al periodo basal en las constantes vitales.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es la evaluación y confirmación de la eficacia de inyecciones i.t. repetidas de AM-101 en el tratamiento de tinnitus periféricos agudos.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios del estudio son: a) la evaluación adicional de la seguridad y la tolerabilidad local de inyecciones i.t. repetidas de AM-101 en el tratamiento de tinnitus periféricos agudos y b) la evaluación de la eficacia de inyecciones i.t. repetidas de AM-101 en el tratamiento de tinnitus periféricos postagudos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN última visita de seguimiento (VSEG3).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN última visita de seguimiento (VSEG3).

JUSTIFICACION La experiencia clínica con AM-101 demuestra que una dosis única o una serie corta de dosis de AM-101 i.t. en una concentración de 0,81 mg/ml como máximo son bien toleradas y que el fármaco es seguro. Los criterios de valoración del estudio también demuestran una mejoría estadísticamente significativa en diversos instrumentos de medición de deficiencias, incapacidades y minusvalías ocasionadas por los tinnitus en el caso de tinnitus periféricos agudos con origen confirmado en el oído interno. El presente estudio tiene por objeto demostrar y confirmar que tres administraciones i.t. de AM-101 en una concentración de 0,87 ng/ml tendrán un efecto terapéutico beneficioso que se reflejará en una disminución considerable del volumen de los tinnitus. El volumen subjetivo es una de las características más importantes de los tinnitus y mide una sensación desagradable. Las mejorías en el volumen de los tinnitus se corresponderán con mejorías en diversos criterios secundarios de valoración de la eficacia, especialmente las molestias causadas por los tinnitus subjetivos las dificultades para dormir y las limitaciones en las actividades y las interacciones debidas a los tinnitus. El estudio también evaluará la seguridad y la tolerabilidad local de AM-101, a fin de confirmar (y adaptar, en caso necesario) el perfil de seguridad. Según la experiencia existente con AM-101, el presente estudio se realizará en pacientes durante la fase aguda de los tinnitus (definida como una fase de inicio de los síntomas no superior a tres meses antes de la randomización estrato A), con una relación clara de los tinnitus con una lesión coclear traumática o inflamatoria. Como el tiempo desde el inicio de los tinnitus no tenía una influencia significativa en la magnitud de la mejoría, el estudio que nos ocupa también evaluará si el margen terapéutico podría extenderse a la fase postaguda. Por lo tanto, este estudio incluirá a pacientes con tinnitus de más de 3 meses a 6 meses de duración (estrato B).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 630.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 12/11/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2015. FECHA INICIO REAL 04/03/2015. FECHA FIN ESPAÑA 18/07/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/06/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 23/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Auris Medical AG. DOMICILIO PROMOTOR Falknerstrasse 4 4001 Basel. PERSONA DE CONTACTO Medpace Spain S.L - Clinical Trials Information. TELÉFONO 0034 91 8534105. FAX 900981835. FINANCIADOR Auris Medical AG. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Otorrinolaringología.

CENTRO 2: HOSPITAL DE BASURTO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE BASURTO. LOCALIDAD CENTRO BILBAO. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Otorrinolaringología.

CENTRO 3: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Otorrinolaringología.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO DE PONIENTE (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE PONIENTE (*). LOCALIDAD CENTRO EJIDO (EL). PROVINCIA ALMERÍA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Otorrinolaringología.

CENTRO 5: HOSPITAL COMARCAL SAN AGUSTÍN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL COMARCAL SAN AGUSTÍN. LOCALIDAD CENTRO LINARES. PROVINCIA JAÉN. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Otorrinolaringología.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Otorrinolaringología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ESKETAMINE HYDROCHLORIDE. CÓDIGO AM-101. DETALLE 3 treatment days (not consecutive). PRINCIPIOS ACTIVOS Esketamine Hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Gel inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.