Estudio para investigar la seguridad y efectividad del tratamiento con el medicamento Elafibranor en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis ( un tipo de enfermedad del higado).

Fecha: 2016-06. Area: Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005385-38.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para investigar la seguridad y efectividad del tratamiento con el medicamento Elafibranor en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis ( un tipo de enfermedad del higado).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de Elafibranor en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad hepática no alcohólica y fibrosis.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Hombres o mujeres con edades comprendidas entre los 18 y los 75 años (inclusive) en el momento de la primera visita de selección. 2. Deben proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado y aceptar cumplir con el protocolo del estudio. 3. Índice de masa <= 45 kg/m². 4. Las mujeres que participen en el estudio no deben estar en edad fértil (histerectomía, ooforectomía bilateral, insuficiencia ovárica médicamente documentada, o > 50 años de edad con cese de las menstruaciones durante al menos 12 meses debido a insuficiencia ovárica) o estar utilizando un método anticonceptivo doble eficaz: anticonceptivo hormonal (incluido el parche, anillo anticonceptivo, etc.), dispositivo intrauterino u otro método anticonceptivo mecánico + preservativo o diafragma o espermicida durante todo el tiempo que dure el estudio y durante 1 mes tras el final del tratamiento. 5. Confirmación histológica de esteatohepatitis en una biopsia hepática diagnóstica por la interpretación central de los cortes (biopsia obtenida en los 6 meses previos a la aleatorización o durante el periodo de selección) con al menos una puntuación de 1 en cada componente de la puntuación NAS (esteatosis con una puntuación de 0 a 3, degeneración por balonización con una puntuación de 0 a 2 e inflamación lobulillar con una puntuación de 0 a 3). 6. Puntuación NAS >= 4. 7. Fibrosis en estadio 1 o superior e inferior a 4, de acuerdo con el sistema de estadificación de la fibrosis de la CRN sobre la EHNA. Para pacientes con fibrosis de estadio 1, solo se incluirá a los pacientes con un elevado riesgo de progresión, lo que significa que presentan una puntuación NAS >= 5 y dos de las siguientes afecciones: elevación persistente de ALT, obesidad definida por un índice de masa corporal (IMC) >= 30, síndrome metabólico (definición de NCEP ATP III), diabetes tipo 2, u HOMA-IR > 6. 8. Los pacientes aceptan someterse a una biopsia hepática durante el periodo de selección con fines diagnósticos (si no se dispone de una biopsia histológica realizada en los 6 meses previos a la aleatorización), una biopsia hepática después de 72 semanas de tratamiento para evaluar los efectos del tratamiento en la EHNA, así como otra biopsia en caso de sospecha de cirrosis (para obtener una confirmación histológica), y una biopsia hepática final después de aproximadamente 4 años de tratamiento (visita V13), a menos que ya se haya realizado una en el último año. 9. Dosis estable de vitamina E (> 400 UI/día), ácidos grasos poliinsaturados (> 2 g/día) o ácido ursodesoxicólico durante al menos los 6 meses previos a la biopsia hepática diagnóstica. 10. En el caso de pacientes con diabetes tipo 2, debe controlarse la glucemia. Si la glucemia se controla con fármacos antidiabéticos, no se permite ninguna modificación en el tratamiento antidiabético durante los 6 meses previos a la biopsia hepática diagnóstica, siempre que se cumplan las siguientes condiciones: - ningún cambio en la dosis para pacientes tratados con un agonista del péptido similar al glucagón de tipo 1; - ningún cambio cualitativo (es decir, implementación de un nuevo fármaco antidiabético) para pacientes tratados con metformina, inhibidores de dipeptidil-peptidasa 4, inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, sulfamidas o insulina.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Insuficiencia cardiaca conocida (Grado I a IV de la clasificación de la New York Heart Association). 2. Antecedentes de cirugía bariátrica eficaz en 5 años previos a selección. 3. Hipertensión no controlada durante el periodo de selección, pese al tratamiento antihipertensivo óptimo. 4. Pacientes con diabetes tipo 1. 5. Pacientes con diabetes descompensada HbA1c > 9,0 %. Si se obtiene un valor anómalo en primera visita de selección, la medición de HbA1c puede repetirse como muy tarde 2 semanas antes de aleatorización. Una HbA1c anómala (> 9,0 %) repetida da lugar a la exclusión del estudio. 6. Pacientes que reciban tiazolidinedionas (pioglitazona, rosiglitazona), a menos que el fármaco se interrumpiera al menos 6 meses antes de biopsia hepática diagnóstica. 7. Pacientes con antecedentes de acontecimiento cardiaco agudo clínicamente significativo en 6 meses previos a selección como, p.ejem: episodio cardiovascular agudo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o cardiopatía coronaria (angina de pecho, infarto de miocardio, procedimientos de revascularización). 8. Pérdida de peso >5 % en 6 meses previos a aleatorización. 9. Cirrosis compensada y descompensada (indicios clínicos y/o histológicos de cirrosis). Se excluirá especialmente a pacientes con EHNA y fibrosis en estadio 4 según sistema de estadificación de la fibrosis de la CRN sobre EHNA. 10. Antecedentes recientes o actuales de consumo significativo de bebidas alcohólicas (< 5 años). En hombres, se define normalmente como más de 30 g de alcohol puro al día. En mujeres, como más de 20 g. 11. Pacientes que han donado sangre o hemoderivados el mes previo a selección o tienen pensado donar sangre o hemoderivados en algún momento durante el ensayo y en 2 meses posteriores a la finalización del estudio. 12. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o aquellas que tengan pensado quedarse embarazadas durante el periodo del estudio. 13. Otras causas bien documentadas de enfermedad hepática crónica de conformidad con procedimientos diagnósticos estándar, que incluyen, entre otros: o antígeno de superficie de la hepatitis B positivo; o ARN del virus de la hepatitis C positivo; o sospecha enfermedad hepática inducida por fármacos; o enfermedad hepática alcohólica; o hepatitis autoinmune; o hemocromatosis o enfermedad de Wilson; o cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria; o hemocromatosis genética; o presencia o sospecha de CHC; o antecedentes de trasplante de hígado o procedimiento programado, o bien puntuación actual MELD > 12; 14. Cuando proceda, pacientes que no estén cubiertos por el sistema de seguro sanitario y/o no cumplan recomendaciones de legislación nacional vigente. 15. Pacientes con los que no se pueda contactar en caso de emergencia. 16. Hipersensibilidad conocida al producto en investigación o a cualquiera de sus excipientes. 17. Pacientes con exposición previa a elafibranor. 18. Pacientes participando actualmente, tengan previsto participar o hayan participado en un ensayo con un fármaco o un dispositivo médico en investigación en 30 días o 5 semividas, lo que dure más, antes de selección. Medicación concomitante: 19. Los fibratos no están permitidos desde 2 meses antes de aleatorización. Los pacientes que usaron estatinas o ezetimiba antes de selección pueden participar si la dosis se mantuvo constante durante al menos 2 meses antes de selección. 20. Pacientes actualmente tomando fármacos que puedan inducir la esteatosis/esteatohepatitis incluidos, entre otros: corticosteroides (solo adm parenteral y oral crónica), amiodarona (Cordarone), tamoxifeno (Nolvadex) y metotrexato (Rheumatrex, Trexall), que no se permiten en los 30 días previos a selección. 21. Pacientes actualmente tomando algún medicamento que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio, su distribución, metabolismo o excreción, o que podría conducir a la inducción o inhibición de enzimas microsomales como, p.ejem, la indometacina, que no se permiten desde aleatorización. Enfermedades o afecciones asociadas: 22. Cualquier afección médica que pudiera reducir esperanza de vida a menos de 2 años, incluidos cánceres conocidos. 23. Indicios de cualquier otra enfermedad inmunológica, endocrina, hematológica, gastrointestinal, neurológica, neoplásica o psiquiátrica inestable o clínicamente significativa sin tratar. 24. Inestabilidad o incompetencia mental, de modo que la validez del consentimiento informado o la capacidad para cumplir con el estudio sean inciertas. Además ninguno de los siguientes: 25. Anticuerpos positivos para virus de la inmunodeficiencia humana. 26. AST y/o ALT > 10 x LSN. 27. Bilirrubina total > 25 µmol/l (1,5 mg/dl). 28. INN > 1,4. 29. Recuento plaquetario < 100 000/mm3. 30. Niveles de creatinina sérica > 135 µmol/l (> 1,53 mg/dl) en hombres y > 110 µmol/l (> 1,24 mg/dl) en mujeres. Ver protocolo para descripción completa.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio principal de valoración Criterio indirecto de valoración - resolución de EHNA: La resolución de la EHNA sin empeoramiento de la fibrosis después de 72 semanas de tratamiento con elafibranor. Criterio de valoración a largo plazo: tiempo hasta el acontecimiento clínico/la muerte Evaluar la eficacia de elafibranor en los resultados clínicos descritos como un criterio de valoracion combinado compuesto de muerte por cualquier causa, cirrosis hepática y la lista completa de acontecimientos relacionados con la hipertensión portal/cirrosis: - trasplante de hígado; - Puntuación MELD >= 15 - CHC - hospitalización (definida como una estancia mínima de 24 horas) debido a una primera aparición o recurrencia de: - hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas; - encefalopatía hepática; - peritonitis bacteriana espontánea; - ascitis no controlada, - síndrome hepatorrenal; - síndrome hepatopulmonar; - pérdida de sangre gastrointestinal crónica por gastropatía hipertensiva portal (siempre que derive en una hospitalización o transfusión). El análisis final se realizará cuando 456 pacientes experimenten uno de los acontecimientos mencionados anteriormente. Esto se espera que ocurra aproximadamente 72 meses después de la aleatorización del primer paciente.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterio de valoración secundario principal (en el análisis provisional) Porcentaje de pacientes con mejoría de la fibrosis en al menos 1 estadio según la puntuación de la CRN sobre la EHNA a las 72 semanas. Otros criterios de evaluación secundarios - Evaluar los cambios histológicos tras 72 semanas de tratamiento y la biopsia de seguimiento en los siguientes parámetros: -- Porcentaje de pacientes con resolución de la EHNA sin empeoramiento de la fibrosis (biopsia de seguimiento). -- Porcentaje de pacientes con mejoría de la fibrosis en al menos un estadio según la puntuación de la CRN sobre la EHNA. -- Porcentaje de pacientes con una mejoría de al menos un punto en las puntuaciones histológicas (puntuación de la CRN sobre la EHNA: NAS total, esteatosis, balonización hepática, inflamación lobulillar), fibrosis (sistema de puntuación de Ishak para la EHGNA) o inflamación portal. -- Porcentaje de pacientes con una mejoría en la puntuación NAS de al menos 2 puntos -- porcentaje de paciente con una mejoría de al menos 1 punto en la puntuación del índice SAF; -- media en los cambios en la puntuación NAS, fibrosis, esteatosis, balonización hepática, inflamación lobulillar, inflamación portal, puntuación de EAF y puntuación de actividad -- Cambios en el área de fibrosis evaluada por morfometría. -- Cambios promedios en la fibrosis utilizando el sistema de puntuación de la CRN sobre la EHNA y de Ishak para la EHGNA. -Evaluar los siguientes criterios de valoración en pacientes tratados con elafibranor con respecto al placebo, en la semana 72 y al final del periodo de tratamiento a largo plazo: -- acontecimientos cardiovasculares; -- acontecimientos de muerte relacionados con el hígado; -- cambios en las enzimas hepáticas y en los marcadores hepáticos; -- cambios en los marcadores no invasivos de fibrosis y esteatosis; -- cambios en los parámetros lipídicos; -- variación en el peso corporal; -- cambios en los marcadores de la homeostasis de la glucosa y de resistencia a la insulina; -- cambios en los marcadores inflamatorios; -- cambios en el perfil de riesgo cardiovascular evaluados según las puntuaciones de Framingham; -- cambios en la calidad de vida (cuestionario SF-36). - Evaluar el tiempo hasta la primera aparición de: -- cirrosis hepática; -- muerte por cualquier causa; -- cualquier acontecimiento relacionado con cirrosis o hipertensión portal.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivos principales: --criterio indirecto de valoración Evaluar la eficacia de elafibranor 1 v/d durante 72 semanas frente a placebo en resolución de EHNA sin empeoramiento de fibrosis.- La resolución de EHNA se define como desaparición de balonización y desaparición o persistencia de una inflamación lobulillar mínima (grado 0 o 1) con un tipo de lesión general que no cumple requisitos para considerarse esteatohepatitis- El empeoramiento de fibrosis se evalúa utilizando sistema de estadificación de la fibrosis de la red de investigación clínica sobre la EHNA (NASH Clinical Research Network, CRN) y se define como progresión de la fibrosis de al menos un estadio--criterios valoración a largo plazoEvaluar eficacia de elafibranor en resultados clínicos descritos como un criterio de valoracion combinado compuesto de muerte por cualquier causa, cirrosis hepática y lista completa de acontecimientos relacionados con hipertensión portal/cirrosis (ver protocolo para lista completa).

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivo secundario principal: Evaluar los cambios histológicos tras 72 semanas de tratamiento en el momento del analisis provisional en el siguiente parámetro del criterio de valoración:- Porcentaje de pacientes con mejoría de la fibrosis en al menos un estadio según la puntuación de la CRN sobre la EHNA.Otros objetivos secundarios: - Evaluar los cambios histológicos tras 72 semanas de tratamiento y la biopsia de seguimiento en los parámetros listados en la sección 2.3 del protocolo. - Evaluar los criterios de valoración listados en la sección 2.3 del protocolo en pacientes tratados con elafibranor con respecto al placebo, en la semana 72 y al final del periodo de tratamiento a largo plazo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Criterio principal de valoración: Criterio indirecto de valoración, semana 72Criterio principal de valoración: Criterio de valoración a largo plazo: Monitorizado a lo largo del estudio. El análisis final se realizará cuando 456 pacientes experimenten uno de los acontecimientos mencionados anteriormente. Esto se espera que ocurra aproximadamente 72 meses después de la aleatorización del primer paciente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Monitorizado a lo largo del estudio. El análisis final se realizará cuando 456 pacientes experimenten uno de los acontecimientos mencionados anteriormente. Esto se espera que ocurra aproximadamente 72 meses después de la aleatorización del primer paciente.

JUSTIFICACION La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una enfermedad hepática asociada con inflamación y con el daño en las células hepáticas, evaluable solo a través del análisis microscópico de la biopsia hepática. Esta enfermedad puede producir fibrosis avanzada y cirrosis y precisa de un tratamiento médico importante. Una vez que se ha desarrollado la cirrosis, pueden producirse complicaciones graves de la enfermedad hepática, incluida la insuficiencia hepática. La EHNA también puede causar cáncer de hígado. En este momento, no hay medicamentos aprobados para el tratamiento de la EHNA.

El promotor, GENFIT, está desarrollando un medicamento nuevo, Elafibranor, para el tratamiento de la EHNA. El objetivo principal de este estudio es obtener información acerca de este fármaco en fase de investigación (Elafibranor) que puede servir para tratar esta enfermedad.
Participaràn en este estudio de investigación pacientes a los que se les ha diagnosticado una
esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) con fibrosis, confirmada recientemente mediante una biopsia de hígado, o pacientes que tienen un riesgo alto de sufrir esta enfermedad y que están dispuestos a que se les haga una biopsia para determinar si tiene un diagnóstico de EHNA con fibrosis.

Este es estudio incluirá aproximadamente a 2200 pacientes, en unos 200 centros de investigación en todo el mundo. Se prevé que la duración completa del estudio será de aproximadamente 6 años.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 2224.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 11/07/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 30/06/2016. FECHA DICTAMEN 27/06/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/08/2016. FECHA INICIO REAL 30/08/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 04/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Genfit SA. DOMICILIO PROMOTOR Parc Eurasanté, 885, Avenue Eugène Avinée 59120 LOOS. PERSONA DE CONTACTO Genfit SA - Sophie Megnien. TELÉFONO . FINANCIADOR Genfit SA. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 16/09/2016.

CENTRO 2: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 21/03/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 6: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE PONTEVEDRA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE PONTEVEDRA. LOCALIDAD CENTRO PONTEVEDRA. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo.

CENTRO 7: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 8: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 14/03/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Elafibranor. CÓDIGO GFT505. DETALLE 72 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Elafibranor. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.