Estudio para investigar la seguridad, la tolerabilidad, la eficacia y el efecto sobre la calidad de vida de la fosfatasa alcalina humana recombinante en el tratamiento de pacientes con fallo renal agudo de origen séptico.

Fecha: 2014-09. Area: Enfermedades [C] - Síntomatología y patología general [C23].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-000761-40.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para investigar la seguridad, la tolerabilidad, la eficacia y el efecto sobre la calidad de vida de la fosfatasa alcalina humana recombinante en el tratamiento de pacientes con fallo renal agudo de origen séptico.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Síntomatología y patología general [C23].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2a/2b, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de cuatro brazos, de grupos paralelos, de prueba de concepto y adaptativo de determinación de dosis para investigar la seguridad, la tolerabilidad, la eficacia y el efecto sobre la calidad de vida de la fosfatasa alcalina humana recombinante en el tratamiento de pacientes con fallo renal agudo de origen séptico.

INDICACIÓN PÚBLICA Fallo renal agudo de origen séptico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Fallo renal agudo de origen séptico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Documento de consentimiento informado (DCI) firmado por el paciente, su representante legal o investigador independiente, con arreglo a las normas y reglamentos locales.
2. Edad comprendida entre los 18 y 80 años, ambos inclusive.
3. Ingresado en la UCI.
4. Diagnóstico de sepsis (72 horas antes de la primera administración del fármaco del estudio), según los criterios definidos por el American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (Bone 1992]), basándose en:
a. Presencia de una infección bacteriana confirmada o firmemente sospechada.
b. Presencia de al menos 2 de los 4 criterios siguientes de SIRS en un plazo de 48 horas en el momento de la selección y 72 horas antes de la primera administración del fármaco del estudio. Nota: Los síntomas no tienen que estar presentes de forma simultánea en el momento de aleatorización en el estudio:
i. Temperatura central > 38° C o < 36° C.
ii. Frecuencia cardíaca > 90 latidos/minuto (a menos que el paciente presente un proceso médico que se sepa que aumenta la frecuencia cardiaca o esté recibiendo tratamiento para prevenir taquicardias).
iii. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/minuto, PaCO2 < 32 mm Hg o uso de ventilación mecánica por un proceso respiratorio agudo.
iv. Recuento de leucocitos > 12.000/mm3 o < 4000/mm3 o fórmula leucocitaria con > 10% de neutrófilos inmaduros (cayados).
5. Diagnóstico inicial de FRA en el momento de selección, tal como se define a continuación:
FRA en estadio 1 o superior, según los siguientes criterios de la Acute Kidney Injury Network (AKIN). (Nota: Ajustado respecto al margen de tiempo):
a. Aumento de la creatinina sérica > 26,2 µmol/l (0,30 mg/dl) en las 24 horas previas a la selección, o bien
b. Aumento de la creatinina sérica a > 150% (> 1,5 veces) respecto a un valor de creatinina de referencia en las 24 horas previas a la selección en ausencia de una nefropatía primaria subyacente. El valor de creatinina de referencia es el valor de creatinina sérica con arreglo al siguiente orden de preferencia:
i. Valor más bajo en los 3 meses anteriores al ingreso hospitalario. Si no está disponible:
ii. En el momento de ingreso hospitalario. Si no está disponible:
iii. En el momento de ingreso en la UCI. Si no está disponible:
iv. Valor más bajo entre los 3 y 12 meses anteriores al ingreso
hospitalario.
c. Diuresis < 0,5 ml/kg/h durante > 6 horas tras una reposición adecuada de líquidos cuando proceda, en ausencia de una nefropatía primaria subyacente.
6. FRA atribuible probablemente a la sepsis y no a otras causas, por ejemplo, medio de contraste, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) u otras.
7. Cuando el diagnóstico de FRA se haya hecho conforme a uno de los criterios de creatinina sérica de la AKIN (aumento absoluto o relativo, véanse los criterios de inclusión 5a y 5b), la persistencia del FRA ha de confirmarse mediante una determinación confirmatoria de creatinina sérica (corregida respecto a la administración de líquidos). El resultado debe estar disponible antes de la aleatorización, en las 24 horas siguientes al diagnóstico principal de FRA para que la administración del primer tratamiento del estudio pueda comenzar en las 24 horas siguientes al diagnóstico inicial de FRA.
8. Cuando el diagnóstico de FRA se haya hecho conforme a los criterios relacionados con la diuresis de la AKIN (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante > 6 horas, véase el criterio de inclusión 5c), la oliguria o anuria deberá seguir cumpliendo los criterios relacionados con la diuresis de la AKIN antes de la aleatorización y la administración del fármaco del estudio; la
administración del tratamiento del estudio deberá comenzar en las 24 horas siguientes al diagnóstico inicial de FRA.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Mujer en edad fértil con una prueba de embarazo positiva (en sangre u orina), embarazada o en período de lactancia.
2. Peso superior a 100 kg.
3. Existencia de limitaciones en relación con el soporte vital (por ejemplo, órdenes de no intubar, no dializar o no reanimar).
4. Seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana.
5. Presencia de una sepsis de origen urológico.
6. En diálisis (TSR) o previsión de recibir TSR 24 horas después de administrar el fármaco del estudio debido a la enfermedad subyacente.
7. En tratamiento con inmunodepresores o con dosis altas a largo plazo (superior a 2 semanas de tratamiento) de esteroides equivalentes a 0,5 mg/kg/día de prednisona/prednisolona, así como los receptores de trasplantes de órganos sólidos. Podrán participar pacientes con shock séptico tratados con hidrocortisona (por ejemplo, 3 × 100 mg).
8. Previsión de un desenlace mortal rápido (en un plazo de 24 horas).
9. Presencia de una sepsis fúngica confirmada.
10. Presencia de una hepatopatía crónica avanzada, confirmada mediante una puntuación de Child Pugh de 10 a 15 (clase C).
11. Presencia de una pancreatitis aguda sin foco confirmado de infección.
12. Participación en otro estudio de investigación en los 30 días previos a la inclusión en el estudio.
13. No cabe esperar que sobreviva 28 días debido a trastornos médicos distintos del FRA OS, entre ellos, cáncer (cánceres hematológicos previos no susceptibles de tratamiento activo), cardiopatía terminal, parada cardíaca con necesidad de reanimación cardiopulmonar o con
actividad eléctrica sin pulso o asistolia en los últimos 30 días, neumopatía terminal y hepatopatía terminal.
14. Antecedentes de NC con una FG estimada (FGe) documentada < 60 ml/min según una fórmula de uso habitual, como la MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) o CKD EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), FG conocida < 60 ml/min o antecedentes de una concentración de creatinina persistente igual o mayor de 150
µmol/l (1,70 mg/dl) antes de entrar en el estudio por motivos distintos de la sepsis presente.
15. Diagnóstico de paludismo u otras infecciones por parásitos.
16. Presencia de quemaduras en > 20% de la superficie corporal.
17. Diagnóstico de FRA según los criterios de inclusión relacionados con el FRA durante un período superior a 24 horas antes de la administración del fármaco del estudio.
18. Previsión de ser tratado con un TSR no continuo entre los días 1 y 7.
19. Previsión de iniciar o interrumpir un TSR continuo no conforme a los criterios del protocolo durante los días 1 a 7.
20. FRA atribuible con toda probabilidad a causas distintas de la sepsis, como fármacos nefrotóxicos (AINE, contraste, aminoglucósidos) y procesos relacionados con la perfusión renal (aneurisma aórtico abdominal agudo, disección, estenosis de la arteria renal).
21. Ausencia de un diagnóstico confirmado de FRA persistente en las 24 horas siguientes al diagnóstico principal (véanse los criterios de inclusión 7 y 8 en relación con la creatinina sérica y la diuresis, respectivamente).
22. Los pacientes que utilicen medicación nefrotóxica y que cumplan los criterios de inclusión relacionados con el FRA OS en la visita de selección no podrán participar en caso de que se prevea continuar con la medicación nefrotóxica (por ejemplo, AINE, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, gentamicina o tobramicina). (Nota: Esto
es conforme con las normas de la práctica clínica de la KDIGO en relación con las recomendaciones sobre el FRA [KDIGO Acute Kidney Working Group 2012]) de evitar el uso de medicación nefrotóxica).
23. Antecedentes de drogadicción por vía IV.
24. El paciente es un empleado o familiar del investigador o del personal del centro de estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal se calculará a partir de las determinaciones del aclaramiento de creatinina endógena corregido por el tiempo realizadas desde el día 1 (primera medición después del tratamiento) hasta el día 7, ambos inclusive. El aclaramiento de creatinina endógena corregido por el tiempo se evalúa cada día durante un período de 6 ± 1 horas y se calcula, en ml/minuto, como el aclaramiento medio de creatinina durante ese período, que se espera que sea representativo de las 24 horas de ese día.

VARIABLES SECUNDARIAS El criterio de valoración secundario más importante es la incidencia de TSR durante el período comprendido entre los días 1 (después del primer tratamiento) y 28, ambos inclusive. En caso de que un paciente fallezca o se retire del estudio durante este período sin que se haya registrado la incidencia de TSR, se le contabilizará como "sin necesidad de TSR". El análisis de este criterio de valoración se repetirá excluyendo a los pacientes que hayan fallecido o se hayan retirado del estudio antes de completar este período.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Investigar el efecto de la FArec sobre la función renal y parámetros clínicos relacionados en pacientes con FRA OS.
2. Determinar las dosis terapéuticas de FArec para respaldar el programa de fase 3 fundamental.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Investigar la seguridad y la tolerabilidad de la FArec en pacientes con FRA OS.
2. Investigar la farmacocinética (FC) de la FArec en un subgrupo (parte 1) de pacientes con FRA OS.
3. Investigar el potencial inmunógeno de la FArec en pacientes con FRA OS.
4. Investigar el efecto sobre la calidad de vida (mediante el cuestionario EuroQol, EQ 5D).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El criterio de valoración principal se calculará a partir de las determinaciones del aclaramiento de creatinina endógena corregido por el tiempo realizadas desde el día 1 (primera medición después del tratamiento) hasta el día 7, ambos inclusive. El aclaramiento de creatinina endógena corregido por el tiempo se evalúa cada día durante un período de 6 ± 1 horas y se calcula, en ml/minuto, como el aclaramiento medio de creatinina durante ese período, que se espera que sea representativo de las 24 horas de ese día.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN El criterio de valoración secundario más importante es la incidencia de TSR durante el período comprendido entre los días 1 (después del primer tratamiento) y 28, ambos inclusive. En caso de que un paciente fallezca o se retire del estudio durante este período sin que se haya registrado la incidencia de TSR, se le contabilizará como "sin necesidad de TSR". El análisis de este criterio de valoración se repetirá excluyendo a los pacientes que hayan fallecido o se hayan retirado del estudio antes de completar este período.

JUSTIFICACION La septicemia (o sepsis) es una enfermedad que se produce cuando el organismo reacciona a algún agente infeccioso presente en la circulación sanguínea. La sepsis suele dar lugar a fallos en el funcionamiento de varios órganos y el riñón es uno de los órganos que resultan afectados con mayor frecuencia. A pesar de los avances conseguidos en el tratamiento en las unidades de cuidados intensivos, del 10 al 52% de los pacientes diagnosticados con sepsis mueren por esta enfermedad.
Actualmente no existe ningún fármaco específico aprobado para el tratamiento de la lesión renal aguda asociada a la sepsis (LRA-AS) y la diálisis es la única opción paliativa que existe para la LRA.
La fosfatasa alcalina (FA) está presente en muchos tejidos y órganos del ser humano. Según los datos obtenidos en animales y algunos datos obtenidos en humanos, se cree que la FA ayuda a combatir la infección en la sepsis y a reducir el daño en los riñones. Se ha desarrollado una FA humana recombinante (combinación de material genético) o FArec, y en este estudio de investigación se quiere determinar si la FArec es segura y eficaz para mejorar la función renal de los pacientes con LRA-AS. También se quiere determinar la cantidad de FArec que es segura y eficaz (dosis terapéutica) y su efecto sobre la calidad de vida.
La FArec es un tratamiento que complementa a su otra medicación y a la asistencia médica habitual. Esto significa que todos los pacientes recibirán la máxima asistencia habitual que recibirían fuera del estudio y algunos, además, recibirán este tratamiento experimental.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA Si. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 290.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/09/2014. FECHA INICIO PREVISTA 15/12/2014. FECHA INICIO REAL 18/02/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 20/06/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 18/05/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR AM-Pharma B.V. DOMICILIO PROMOTOR Rumpsterweg 6 3981 AK Bunnik. PERSONA DE CONTACTO PPD - Joan Vidal. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR AM-Pharma B.V. PAIS Holanda.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO SABADELL. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA. LOCALIDAD CENTRO TERRASSA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE. LOCALIDAD CENTRO GETAFE. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 5: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI JOAN XXIII DE TARRAGONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI JOAN XXIII DE TARRAGONA. LOCALIDAD CENTRO TARRAGONA. PROVINCIA TARRAGONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 9: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Unidad de Cuidados Intensivos.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Human Recombinant Alkaline Phosphatase. DETALLE El periodo de tratamiento del estudio tendrá lugar del día 1 al día 3; el periodo de evaluación tendrá lugar del día 4 al día 28 y el periodo de seguimiento tendrá lugar en los días 60 y 90. PRINCIPIOS ACTIVOS Human Recombinant Alkaline Phosphatase. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.