Estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de PF-05212384 en combinación con otros agentes antitumorales.

Fecha: 2014-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002095-40.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de PF-05212384 en combinación con otros agentes antitumorales.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE II ALEATORIZADO DE PF-05212384 MÁS IRINOTECÁN FRENTE A CETUXIMAB MÁS IRINOTECÁN EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO CON KRAS Y NRAS DE TIPO NATURAL.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer Colorrectal.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer Colorrectal.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Hombres y mujeres >=18 años (o >=20 años si lo requiere la normativa local).
2. Pacientes con diagnóstico de cáncer colorrectal histológicamente confirmado.
3. Cáncer colorrectal con RAS (KRAS y NRAS) de tipo natural. El estado de RAS (KRAS y NRAS) de tipo natural se debe conocer antes de la aleatorización. Si se dispone de los resultados de las pruebas locales realizadas antes de entrar en este estudio, se podrán utilizar como documentación del estado de RAS (KRAS y NRAS) de tipo natural, siempre que la prueba se realizara utilizando un método de prueba aceptable (autorizado por la autoridad sanitaria reguladora local del país donde se inscribe el paciente para KRAS). Si no se dispone del estado de mutación de RAS (KRAS y NRAS), entonces se hará dicha prueba en el laboratorio local (utilizando un método de prueba aceptable) o en el laboratorio central durante la selección, utilizando una biopsia de archivo o nueva. Los pacientes incluidos en la cohorte de preinclusión japonesa solamente pueden ser de tipo KRAS natural.
4. Disponibilidad de muestras de biopsias tumorales de archivo, ya sea un bloque de tejido tumoral fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) o aproximadamente 20 cortes sin tinción, para el análisis de KRAS y NRAS y de otros biomarcadores. Los pacientes tendrán que facilitar una biopsia nueva para FFPE si no cuentan con muestras de archivo.
5. Los primeros 25 pacientes de cada grupo del estudio deben estar dispuestos a proporcionar biopsias tumorales nuevas pareadas (si es clínicamente factible [ver la sección 7.2]) para los estudios de biomarcadores farmacodinámicos.
6. Progresión documentada del cáncer colorrectal tras el tratamiento con irinotecán, oxaliplatino y fluoropirimidina en el ámbito metastásico.
7. Al menos una lesión medible como se define en los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), V 1.1. La lesión no debe haber sido previamente irradiada.
8. Estado del grupo oncológico cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2 (sin empeoramiento en las 2 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado); ver Anexo 2 del protocolo completo.
9. Función de la médula ósea adecuada como se define mediante:
- recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ?1500/mm3 o ?1,5 x 109/l;
- plaquetas ?100 x 109/l; y
- hemoglobina ?9 g/dl.
10. Función renal adecuada como se define mediante:
- creatinina sérica ?1,5 x límite superior de la normalidad (LSN); o
- aclaramiento de la creatinina estimado ?60 ml/min mediante método de cálculo estándar del centro.
11. Función hepática adecuada como se define mediante:
- bilirrubina sérica total ?1,5 mg/dl;
- aspartato y alanina aminotransferasa ?2,5 x LSN (?5,0 x LSN en presencia de metástasis hepáticas); y
- fosfatasa alcalina ?2,5 x LSN (?5,0 x LSN en presencia de metástasis óseas).
12. Control adecuado de la glucosa en sangre como se define mediante:
- glucosa en sangre en ayunas ?126 mg/dl; y
- HbA1c <7 %.
13. Función cardiaca adecuada como se define mediante:
- electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones con trazado normal o cambios clínicamente insignificantes que no requieren intervención médica; y
- pacientes con intervalo QTc <480 ms y sin historia conocida de prolongación del intervalo QT/QTc.
14. Remisión de los efectos agudos de cualquier otro tratamiento previo a la intensidad basal o a grado ?1 CTCAE a excepción de los AA que no representen un riesgo de seguridad conforme al criterio del investigador.
15. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado en persona que indique que el paciente (o su representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
16. Pacientes que deseen y que sean capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, los análisis de laboratorio y demás procedimientos del estudio.
17. Los hombres potencialmente fértiles y las mujeres con capacidad de gestación deben aceptar utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y durante al menos 90 (180 días si así lo requiere la normativa local) después de la última dosis del tratamiento asignado. Un paciente es potencialmente fértil/tiene
capacidad de gestación si, en opinión del investigador, es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes que sean miembros del personal del centro de investigación directamente implicados en la realización del ensayo y sus familiares, miembros del personal del centro que sean supervisados por el investigador o pacientes que sean empleados de Pfizer directamente implicados en la realización del ensayo.
2. Más de 2 regímenes de quimioterapia citotóxica anteriores para el cáncer colorrectal en el ámbito metastásico.
3. Pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 o UGT1A1*6 o heterocigotos para ambos.
4. Administración concurrente de preparados fitoterapéuticos y necesidad actual o anticipada de alimentos o medicamentos que sean sustratos conocidos de UGT1A9 (p. ej.: propofol y propanolol). PF-05212384 es un inhibidor potente de UGT1A9.
5. Uso de paracetamol (acetaminofeno) en las 24 horas previas a la primera dosis de PF-05212384 (ver sección 5.4)
6. Terapia previa con un compuesto que se sepa o se crea que su acción se deba a la inhibición de PI3K, y/o mTOR, y/o AKT y/o EGFR, incluidos cetuximab o panitumumab.
7. Pacientes que hayan suspendido el tratamiento anterior con irinotecán por la toxicidad o hayan presentado una reacción de hipersensibilidad grave al irinotecán o a alguno de sus excipientes.
8. Pacientes con radiación previa en la pelvis o en el abdomen en el contexto de enfermedad metastásica o localmente avanzada.
9. Pacientes con historia de síndrome de Gilbert.
10. Pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria sin resolver y/o obstrucción intestinal sin resolver actual.
11. Pacientes con infección bacteriana, fúngica o vírica activa clínicamente significativa.
12. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa según se define por:
- Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores.
- Angina no controlada en los 6 meses anteriores.
- Insuficiencia cardiaca congestiva en los 6 meses anteriores.
- Diagnóstico o sospecha de síndrome congénito de QT largo.
- Historia o bloqueo cardiaco de segundo o tercer grado a menos que lleve actualmente marcapasos.
- Historia o arritmias ventriculares clínicamente significativas tales como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de Pointes.
- Frecuencia cardiaca <50 latidos por minuto en el electrocardiograma antes de la inclusión.
- Hipertensión no controlada.
13. Pacientes con historia de enfermedad pulmonar intersticial.
14. Pacientes con historia de reacción alérgica o anafiláctica a cualquier anticuerpo monoclonal terapéutico o diagnóstico o a la proteína de fusión IgG.
15. Pacientes con otras neoplasias malignas excepto aquellas que el paciente lleve al menos 5 años libre de enfermedad, o carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado, o carcinoma de piel de células basales o escamosas adecuadamente tratado.
16. Pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han finalizado el tratamiento para la metástasis de SNC y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía, llevan al menos 4 semanas sin tratamiento con corticoesteroides y están neurológicamente estables antes de entrar en el estudio.
17. Pacientes que se hayan sometido a cualquier cirugía (no incluye intervenciones menores tales como biopsia de los ganglios linfáticos, biopsia por punción con aguja o colocación de un port-a-cath) en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio; o que no se hayan recuperado del todo de cualquier efecto adverso de intervenciones anteriores.
18. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia (que no sea radioterapia paliativa en lesiones que no recibirán un seguimiento en la evaluación del tumor en este estudio, es decir, lesiones no diana) en las 4 semanas anteriores, o productos hormonales, biológicos o en investigación en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (o en el plazo de 5 veces la semivida del
compuesto o 6 semanas en el caso de la mitomicina C o de las nitrosoureas).
19. Necesidad actual o anticipada de alimentos o medicamentos que se sabe que son inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4. Ya que la inhibición de las isoenzimas CYP3A4 puede aumentar la exposición al medicamento del estudio, dando lugar a un posible aumento de las toxicidades, no se permite el uso de inhibidores potentes conocidos (ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A4: zumo de pomelo o
pomelo/cítricos relacionados con el pomelo [p. ej.: naranja amarga, toronja], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, varapamilo, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nefazodona, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir y delavirdina, troleandomicina, mibefradil, conivaptán) desde 14 días antes de la primera dosis del
medicamento del estudio hasta 14 días después de suspender el tratamiento del estudio.
Para más criterios de inclusión, por favor consulte el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por los investigadores.

VARIABLES SECUNDARIAS - Toxicidad inaceptable en el primer ciclo (CPI de japoneses solo).
- Respuesta objetiva (RO), evaluada conforme a los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
- Duración de la respuesta (DR).
- Supervivencia global (SG).
- Seguridad, incluidos los acontecimientos adversos (AA) y las anomalías de laboratorio.
Intervalo QTc.
- Parámetros farmacocinéticos de PF-05212384 e irinotecán/SN-38.
- Niveles de proteínas de señalización tales como p-Akt, Akt, PTEN, p-S6, p-Met, p-mTOR, p-EGFR y EGFR en biopsias tumorales pareadas.
- Secuencias génicas y/o números de copias génicas en tejidos tumorales biopsiados en relación con las vías EGFR, PI3K y otras vías oncogénicas; entre los ejemplos se incluyen aunque sin carácter restrictivo secuencias de PIK3CA, PIK3R1, KRAS, NRAS y BRAF y amplificación génica PIK3CA.
- Resultados notificados por los pacientes evaluados por los instrumentos de calidad de vida relacionada con la salud.

OBJETIVO PRINCIPAL Investigar si PF-05212384 en combinación con irinotecán es superior a cetuximab en combinación con irinotecán en prolongar la SLP en pacientes con CCRm con KRAS y NRAS de tipo natural cuya enfermedad ha progresado tras el tratamiento previo con irinotecán, oxaliplatino y fluoropirimidina.

OBJETIVO SECUNDARIO - Confirmar la dosis recomendada para la fase II de PF-05212384 en combinación con irinotecán en pacientes japoneses en centros de Japón (CPI de japoneses solo).
- Caracterizar más la actividad antitumoral de PF-05212384 en combinación con irinotecán frente a cetuximab en combinación con irinotecán en pacientes con CCRm con KRAS y NRAS de tipo natural (parte aleatorizada solo).
- Documentar cualquier actividad antitumoral de la combinación de PF-05212384 más irinotecán en la CPI de japoneses.
- Caracterizar y comparar la seguridad de PF-05212384 en combinación con irinotecán y cetuximab en combinación con irinotecán en pacientes con CCRm con KRAS y NRAS de tipo natural (parte aleatorizada solo).
- Caracterizar los efectos de las combinaciones sobre el potencial de prolongar el intervalo QTc (parte aleatorizada y CPI de japoneses).
Para la lista completa de objetivos secundarios, por favor refiéranse al protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis principal de la supervivencia libre de progresión (SLP) se llevará a cabo después de 110 acontecimientos de SLP en pacientes que presenten estado de KRAS y NRAS de tipo natural confirmado en el laboratorio central, con un análisis de futilidad una vez que haya ocurrido el 55 % de los acontecimientos.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - CPI (japoneses solo) 1r ciclo toxic. inaceptable: Ciclo 1
- Evaluaciones tumorales: en los 28 días anteriores al ciclo 1 y cada 8 semanas tras ciclo1-Día1
- AA y anormalidades lab.: Ciclo1 (CPI 1r ciclo tox. inaceptable) y ciclos posteriores según esquema. Todos los ciclos para la Fase 2
- Parámetros PK: ver esquema
- Intervalo QTc.: en la selección, ciclo 2 (grupo A sólo) y según esté clínicamente indicado
- Secuencias génicas y/o números de copias génicas en tejidos tumorales biopsiados: en la selección
- DR: En el análisis final SLP
- SG: hasta su muerte o 18 meses después del última paciente aleatorizado
- Resultados notificados por pacientes: pre-dosis y antes de procedimientos del estudio en el día 1 de cada ciclo, final del tratamiento y visitas de seguimiento.

JUSTIFICACION Se le pide al sujeto que participe en este estudio de investigación porque tiene cáncer que ha empeorado después de otros tipos de tratamiento. PF-05212384 es un nuevo medicamento en investigación. Un nuevo medicamento en investigación es aquel que actualmente no cuenta con la autorización de comercialización en ningún país.

PF-05212384 pertenece a la clase de medicamentos de los inhibidores de PI3 cinasa (PI3K)/mTOR. PI3K es una familia de proteínas que controla una serie de eventos que a su vez controlan el crecimiento y la supervivencia celular. Esto se llama la vía PI3K. Los datos han demostrado que esta vía desempeña un papel importante en el crecimiento de algunos cánceres. mTOR es otra proteína, asociada a PI3K, que también está implicada en el crecimiento de algunos cánceres. PF-05212384 funciona frenando o ralentizando la actividad de estas dos familias de proteínas (PI3K y mTOR) dentro de las células tumorales.

El objetivo de este estudio de investigación es aprender acerca de los efectos del medicamento del estudio, PF-05212384, cuando se administra en combinación con la dosis habitual de otro medicamento disponible (quimioterapia), irinotecán. Ya que se trata de un estudio de investigación, el sujeto recibirá PF-05212384 únicamente durante este estudio y no después de terminado el estudio.

En este estudio se inscribirán en torno a 159 personas Este estudio se lleva a cabo en unos 85 centros de investigación diferentes en 13 países. El sujeto puede permanecer en el estudio y continuar recibiendo el medicamento del estudio hasta que su cáncer empeore, se observe un efecto secundario inaceptable o decida dejar de tomar el medicamento del estudio. El médico del estudio también puede decidir que lo mejor para ted es dejar el estudio. Cada ciclo de tratamiento dura 28 días y no hay un número máximo de ciclos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 150.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 23/04/2014. FECHA DICTAMEN 06/10/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2014. FECHA INICIO REAL 06/11/2014. FECHA FIN ESPAÑA 05/11/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc.,235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR MS 8260-2431-Eastern Point Road CT 06340 Groton. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc - Clinical Trials.gov Call Center. TELÉFONO +1 800 718 1021. FINANCIADOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Departamento de Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Departamento de Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Departamento de Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL MATERNO INFANTIL TERESA HERRERA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL MATERNO INFANTIL TERESA HERRERA. LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento de Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Departamento de Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: IRINOTECAN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO IRINOTECAN. DETALLE Irinotecan will be administered on Days 1 and 15 of each 28-day cycle until progression of disease, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, significant non compliance with the protocol or death. PRINCIPIOS ACTIVOS IRINOTECAN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: CETUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO CETUXIMAB. DETALLE Cetuximab will be administered weekly on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day cycle until progression of disease, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, significant non compliance with the protocol or death. PRINCIPIOS ACTIVOS CETUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: not available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO PF-05212384. DETALLE PF-05212384 is administered on Days 2, 9, 16 and 23 of a 28-day cycle until progression of disease or uncontrollable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS not available. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.