ESTUDIO PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE DELAFLOXACINO INTRAVENOSO CON CAMBIO A VÍA ORAL EN SUJETOS ADULTOS CON NEUMONÍA BACTERIANA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD.

Fecha: 2016-02. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003026-14.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE DELAFLOXACINO INTRAVENOSO CON CAMBIO A VÍA ORAL EN SUJETOS ADULTOS CON NEUMONÍA BACTERIANA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE 3, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO Y CONTROLADO CON COMPARADOR PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE DELAFLOXACINO INTRAVENOSO CON CAMBIO A VÍA ORAL EN SUJETOS ADULTOS CON NEUMONÍA BACTERIANA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD.

INDICACIÓN PÚBLICA Neumonía.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Sujetos de sexo femenino y masculino de 18 años de edad o mayores.
- Es posible incluir a pacientes que viven en residencias para ancianos si normalmente son ambulatorios y no reciben alimentación enteral.
2. Evidencia de aparición aguda de NBAC.
Los sujetos deben tener por lo menos 2 de los siguientes signos y síntomas clínicos (nuevos o empeoramiento):
- Tos
- Producción de esputo purulento o un cambio en la naturaleza del esputo que concuerde con una infección bacteriana
- Dificultad para respirar (disnea)
- Dolor torácico debido a la neumonía
Y
Los sujetos también deben tener por lo menos 3 de los siguientes hallazgos:
- Fiebre (temperatura oral > 38°C o equivalente) dentro de las 24 horas previas a la aleatorización
- Hipotermia (temperatura oral < 35°C o equivalente) dentro de las 24 horas previas a la aleatorización
- Taquicardia (> 100 latidos por minuto)
- Taquipnea (frecuencia respiratoria elevada >18 respiraciones por minuto)
- Hipoxemia (saturación de oxígeno < 90% o PaO2 < 60 mmHg con aire ambiente o con el flujo suplementario de oxígeno basal del sujeto [previo a la NBAC en estudio])
- Evidencia clínica de consolidación pulmonar y/o presencia de estertores pulmonares
- Un recuento de leucocitos (WBC, por sus siglas en inglés) elevado > 10.000/mm3 ó 15% de neutrófilos inmaduros (cayados), independientemente del recuento total de WBC de sangre periférica o leucopenia con WBC < 4500/mm3
3. La presencia de uno o más infiltrados parenquimatosos lobulares, multilobulares o irregulares que concuerden con neumonía bacteriana aguda en un estudio pulmonar de diagnóstico por imagen (p. ej., una radiografía de tórax [RT] [preferentemente posteroanterior y lateral; se acepta un solo plano si es concluyente] o una tomografía computarizada [TC] de tórax) según el estándar de atención médica local dentro de las 48 horas antes de la primera dosis del fármaco en estudio.
4. Clase de riesgo II, III o IV de PORT (puntuaciones de gravedad de neumonía de 51 a 130, inclusive). Inicialmente puede seleccionarse a los sujetos si cumplen con una puntuación de 2 a 4 en la escala CURB-65. La Clase de riesgo II de PORT estará limitada al 25% de los sujetos aleatorizados.
5. En la opinión del investigador, el sujeto debe ser candidato adecuado para posible cambio del tratamiento antibiótico IV a oral y también debe ser capaz de tragar comprimidos/cápsulas grandes intactas sin romperlas.
6. Las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres con menos de 2 años transcurridos postmenopausia) deben realizarse una prueba de embarazo cuyo resultado sea negativo antes del reclutamiento. Las mujeres y hombres sexualmente activos con parejas en edad fértil deben acordar utilizar un método anticonceptivo aceptable, según lo defina el investigador (p. ej., abstinencia, anticonceptivos orales, métodos de doble barrera, inyección hormonal, anticonceptivos implantados o transdérmicos, ligadura de trompas o vasectomía) durante la participación en el estudio y hasta la Visita de seguimiento (Día 28). Las parejas mujeres de los sujetos de sexo masculino también deben utilizar un método anticonceptivo confiable adicional, tal como espermicida con preservativos masculinos o femeninos, esponja vaginal, dispositivo intrauterino, capuchón cervical o diafragma o anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos o inyectables durante el estudio y hasta la Visita de seguimiento (Día 28).
7. En la opinión del investigador, el sujeto debe poder y querer cumplir con los requisitos del protocolo.
8. Debe obtenerse un documento de consentimiento informado por escrito y firmado de forma voluntaria por el sujeto o cuando corresponda según las normativas locales, por el representante legalmente autorizado, de conformidad con la normativa local, antes del inicio de los procedimientos relacionados con el estudio. El sujeto o representante legalmente autorizado debe poder leer y/o comprender el formulario de consentimiento informado conforme sea requerido por la jurisdicción legal y la Junta Institucional de Revisión/Comité Ético independiente de donde el paciente es tratado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Antecedentes patológicos de hipersensibilidad o reacción alérgica significativas a antibióticos pertenecientes a la clase de las quinolonas o las oxazolidinonas de acuerdo con el criterio del investigador.
2.Mujeres embarazadas o lactantes.
3.Cualquier infección que se espera que requiera otro antibacteriano sistémico además del fármaco en estudio.
4.Administración de tratamiento antibiótico sistémico durante los 7 días previos al reclutamiento salvo que se documente alguno de los siguientes puntos:
-El sujeto recibió por lo menos 48 horas de tratamiento antibiótico para la NBAC y las notas clínicas o las imágenes pulmonares confirman el fracaso del tratamiento (es decir, no sólo por la historia clínica del paciente) y/o se aísla un patógeno resistente mientras estaba en el tratamiento previo.
-El sujeto recibió 1 dosis de un antimicrobiano único, potencialmente eficaz, de corta duración o un régimen de antimicrobianos de corta duración para el tratamiento de la NBAC en estudio dentro de las 24 horas del reclutamiento. (Nota: 1 dosis de un régimen se define como el tratamiento estándar para la NBAC en el centro del estudio). Los sujetos que recibieron un antimicrobiano previo conforme a este criterio estarán limitados a no más del 25% del total de sujetos aleatorizados.
5.Infección respiratoria confirmada o posiblemente secundaria a neumonía asociada al uso de un respirador o adquirida en el hospital o que requiere tratamiento en unidad de terapia intensiva al momento del consentimiento informado.
6.Intubado al momento del consentimiento informado o manifestación clínica de neumonía que requeriría ventilación mecánica invasiva.
7.Diagnóstico actual o presunto de:
-Neumonía vírica, neumonía fúngica, incluida la neumonía por Pneumocystis jiroveci
-Neumonía por aspiración
-Otras causas no infecciosas de infiltrados pulmonares (p. ej., embolia pulmonar, neumonía por hipersensibilidad, insuficiencia cardíaca congestiva)
-Cáncer de pulmón primario o metastásico
-Fibrosis quística
-Tuberculosis presunta o activa
-Empiema (no incluye derrames paraneumónicos estériles)
8. Obstrucción bronquial anatómica o patológica conocida o antecedentes de bronquiectasia o enfermedad pulmonar obstructiva crónica de Etapa 4 confirmada según la clasificación GOLD (Iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o antecedentes de neumonía postobstructiva.
9.Sistemas inmunológicos gravemente deficientes, p. ej.:
-Neutropenia absoluta conocida (recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/mcL)
-Infección conocida por VIH con recuento de CD4 < 350 células/µL dentro de los últimos 4 meses.
-Quimioterapia o radiación para el cáncer en los últimos 3 meses.
-Tumor maligno hematológico
-Trasplante de médula ósea
-Uso crónico de corticoesteroides (> 20 mg de prednisona por día o equivalente) antes del reclutamiento
10.Antecedentes conocidos de enfermedad hepática Clase B o C según la clasificación de Child-Pugh y/o presencia o posibles signos de enfermedad hepática significativa o ALT > 3× el límite superior de normalidad (LSN).
11.Enfermedad renal grave o aclaramiento de creatinina (ClCr) < 29 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o necesidad de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
12.Hipocaliemia no corregida al momento del reclutamiento.
13.Tratamiento en curso para crisis epilépticas o antecedentes de crisis epilépticas no tratadas.
14.Antecedentes de neuropatía periférica.
15.Antecedentes de daño/trastornos tendinosos debido a tratamiento con quinolonas.
16.Antecedentes conocidos de miastenia gravis.
17.Antecedentes de colitis postratamiento con antibióticos dentro de los últimos 3 meses.
18.Arritmia ventricular, y/o trastornos arritmogénicos tales como bradicardia clínicamente significativa, isquemia miocárdica aguda.
19.Antecedentes de síndrome del intervalo QT prolongado o QTcF medio (intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia) mayor a 450 mseg para hombres y 470 mseg para mujeres en el registro del electrocardiograma (ECG).
20.Uso concomitante de fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase IA (como quinidina, procainamida, disopiramida) o de clase III (como amiodarona, sotalol, bretilio, ibutilida).
21.Uso concomitante de inhibidores de las monoaminooxidasas (MAO) A o B y fármacos adrenérgicos o serotoninérgicos dentro de las 2 semanas de la selección.
22.Esperanza de vida < 3 meses.
23.Enfermedad potencialmente mortal inmediata.
24.Cualquier enfermedad subyacente (p. ej., cardiopatía grave, tumor maligno o trastorno psiquiátrico) que, en la opinión del investigador, pueda interferir con la capacidad del sujeto de participar en el estudio.
25.Participación previa en cualquier estudio sobre delafloxacino.
26.Administración de un fármaco en investigación dentro de los 30 días de la aleatorización.
27.En la opinión del investigador, el sujeto no debe participar en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia es la RCT que se define como una mejoría 96 horas (± 24 horas) después de la primera dosis del fármaco en estudio en por lo menos 2 de los siguientes síntomas: dolor torácico, frecuencia o gravedad de la tos, cantidad y calidad del esputo expectorado y dificultad para respirar en la población ITT.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterio(s) de valoración secundario(s) de la eficacia son:
- RCT con el agregado de mejoría de las constantes vitales y sin empeoramiento de los 4 síntomas requeridos como respuesta en las poblaciones ITT.
- Resultado clínico en la PDC (población clínicamente evaluable [CE] e ITT)
- Resultado clínico en el Final del tratamiento (FDT)
- RCT en la población ITTM
- Respuesta microbiológica (ME e ITTM)
- Mortalidad por cualquier causa (ITT)

Los criterios de valoración de exploración incluyen:
- Cambio de los resultados de RCT a los resultados clínicos en FDT.
- Cambio de los resultados de RCT a los resultados clínicos en PDC
- Cambio de los resultados FDT a los resultados clínicos en PDC
- Cambio en los signos y síntomas individuales.

Los criterios de valoración de la calidad de vida relacionada con la salud y de la Economía de la Salud e Investigación de Resultados en Salud (HEOR, por sus siglas en inglés) incluyen:
- Comparación de la encuesta SF-12v2® desde el inicio hasta el FDT y la PDC
- Comparación de la capacidad de los sujetos para trabajar y generar ingresos desde el inicio hasta el FDT y la PDC
- Comparación del tiempo hasta el cambio a la vía oral
- Comparación del tiempo hasta el alta del hospital

Los criterios de valoración de seguridad son:
- AA, incluidos los AAG
- Medición de las constantes vitales y la temperatura corporal
- Resultados de las pruebas de laboratorio clínico
- Hallazgos de la exploración física
- Medicación concomitante
- ECG obtenidos después del inicio (sólo si se indican clínicamente).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la no inferioridad de la eficacia clínica de delafloxacino intravenoso (IV) con cambio a vía oral en sujetos adultos con neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (NBAC) en función de la Respuesta clínica temprana (RCT) que se define como una mejoría 96 horas (± 24 horas) después de la primera dosis del fármaco en estudio en comparación con moxifloxacino IV con cambio a vía oral en la población con intención de tratar (ITT).

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la eficacia clínica de delafloxacino IV con cambio a vía oral en sujetos adultos con NBAC en función del Resultado clínico en la Visita de prueba de curación (PDC), de 5 a 10 días después de la última dosis del fármaco en estudio, en comparación con el grupo tratado con el fármaco en estudio comparador IV con cambio a vía oral en las poblaciones clínicamente evaluables (CE) e ITT
-Evaluar la no inferioridad de la eficacia clínica de delafloxacino IV con cambio a vía oral en sujetos adultos con NBAC en función de la RCT en comparación con moxifloxacino IV con cambio a vía oral en la población ITT microbiológica (ITTM).
-Evaluar la respuesta microbiológica a delafloxacino en agentes patógenos respiratorios
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de delafloxacino IV con cambio a vía oral en sujetos adultos con NBAC
-Evaluar la mortalidad por cualquier causa en sujetos adultos con NBAC el Día 28
-Evaluar la farmacocinética (FC) de delafloxacino en sujetos adultos con NBAC.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Dia 4.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Resultado Clínico en la visita de la prueba de curación (PDC), de 5 a 10 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
Todas las causas de mortalidad (ITT) - Día 28
96 h ± 24 h para la respuesta clínica temprana
FDT para los puntos finales exploratorios y criterios de valoración de calidad de vida relacionada a la salud.

JUSTIFICACION El delafloxacino es un antibiótico (fluoroquinolona) de amplio espectro en fase de investigación. En todo el mundo ha aumentado la incidencia de infecciones bacterianas que presentan resistencia a los antimicrobianos, tanto en el ámbito hospitalario como extrahospitalario. El delafloxacino presenta actividad frente a distintas bacterias, como bacterias grampositivas (Staphylococcus aureus sensible a meticilina [MSSA], S. aureus resistente a meticilina [MRSA], Streptococcus pyogenes, enterococos), bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa), bacterias atípicas y anaerobios (Bacteroides fragilis y Clostridium spp.). El delafloxacino presenta efecto antibiótico frente al MRSA prevalente y los estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina. El delafloxacino presenta mayor actividad que el levofloxacino frente a la mayoría de bacterias patógenas grampositivas. Asimismo, el delafloxacino presenta una buena actividad frente a las bacterias gramnegativas que son sensibles al levofloxacino, entre otras, las que provocan infecciones del lecho quirúrgico, infecciones respiratorias en el ámbito hospitalario y extrahospitalario, infecciones de las vías urinarias, septicemia, infecciones del tegumento común e infecciones por bacterias anaerobias.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 860.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 25/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 04/03/2016. FECHA INICIO REAL 11/01/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 03/03/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Melinta Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 300 George Street, Suite 301, New Haven, CT 06511, United States CT 06511 New Haven. PERSONA DE CONTACTO Melinta Therapeutics, Inc. - Jerri Swerdlow. TELÉFONO +34 656577065. FINANCIADOR Melinta Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Infectious Disease.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Pulmonology.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA. LOCALIDAD CENTRO TERRASSA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Infectious Diseases.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Pulmonology.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Infectious Diseases.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Delafloxacin meglumine

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Delafloxacin. CÓDIGO RX-3341-83. DETALLE One IV dose every 12 hours for a total of 10 up to 20 doses (IV alone or IV and oral)- maximum 10 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Delafloxacin meglumine. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Delafloxacin meglumine

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Delafloxacin oral tablet. CÓDIGO RX-3341-83. DETALLE Delafloxacin 450 mg tablet administered orally every 12 hours for the remaining doses after a minimum of 6 IV Delafloxacin doses- maximum 7 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Delafloxacin meglumine. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Moxifloxacin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Moxifloxacin. DETALLE One IV dose every 24 hours for a total of 5 up to 10 doses (IV alone or IV and oral)-maximum 10 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Moxifloxacin. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Moxifloxacin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Moxifloxacin. DETALLE 7 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Moxifloxacin. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: Linezolid

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Linezolid. DETALLE up to 10 days total of moxifloxacin and linezolid duration of therapy. PRINCIPIOS ACTIVOS Linezolid. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.