Estudio para evaluar la seguridad y efectividad de la fenfluramina como terapia adyuvante en niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet.

Fecha: 2016-05. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004167-37.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la seguridad y efectividad de la fenfluramina como terapia adyuvante en niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos y controlado con placebo sobre dos dosis fijas de solución oral de ZX008 (clorhidrato de fenfluramina) como tratamiento complementario en niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet.

INDICACIÓN PÚBLICA Síndrome de Dravet.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome de Dravet.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Paciente varón o mujer que no esté embarazada ni en periodo de lactancia, de 2 a 18 años de edad, ambos inclusive, en la fecha de la Visita de Selección. Las participantes de sexo femenino en edad fértil no deben estar embarazadas ni en periodo de lactancia. Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa. Los pacientes con capacidad para concebir o engendrar hijos deben estar dispuestos a utilizar métodos médicamente aceptables de regulación de la natalidad (véase la Sección 4.4 del protocolo), lo que incluye la abstinencia, mientras se reciba tratamiento en este ensayo y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del ensayo.
2. El paciente debe tener antecedentes médicos documentados que respalden el diagnóstico clínico de síndrome de Dravet en el que las crisis convulsivas no estén del todo controladas con los antiepilépticos actuales.
3. Los pacientes deben cumplir todos los 5 criterios siguientes:
a. Aparición de las crisis durante el primer año de vida en un niño que por lo demás estaba sano.
b. Antecedentes de crisis tónico-clónicas generalizadas, o bien clónicas unilaterales o bilaterales, de carácter prolongado.
c. Desarrollo inicial normal.
d. Antecedentes de RM cerebral normal sin malformaciones en la corteza cerebral.
e. Ausencia de un diagnóstico alternativo.
4. Los pacientes deben cumplir al menos uno de los 3 criterios siguientes:
a. Aparición de otro tipo de crisis, incluidas las mioclónicas, tónico-clónicas generalizadas, tónicas, atónicas, de ausencia o focales después del primer tipo de crisis.
b. La exposición prolongada a temperaturas cálidas provoca crisis, o éstas están asociadas a fiebres causadas por enfermedades o vacunas, baños calientes, niveles de actividad elevados y cambios bruscos de temperatura, o bien las crisis se desencadenan ante iluminación intensa natural o fluorescente, así como ante ciertos patrones visuales.
c. Resultados de las pruebas genéticas compatibles con el diagnóstico de síndrome de Dravet (patógenas, probablemente patógenas, variantes de significación desconocida o no concluyentes, pero con escasa probabilidad de respaldar un diagnóstico alternativo).
5. El paciente debe haber sufrido ¿ 4 crisis convulsivas (tónico-clónicas, tónicas, atónicas, clónicas) durante un periodo de 4 semanas en las 12 semanas anteriores a la selección, notificadas por el progenitor o el tutor al investigador o reflejadas en las anotaciones médicas de este último.
6. Todos los medicamentos o intervenciones para la epilepsia (incluidas la dieta cetogénica [[DC] y la estimulación del nervio vago [[ENV]) deben haberse mantenido estables durante al menos 4 semanas antes de la selección y se espera que permanezcan así a lo largo del ensayo.
7. El paciente accede a proporcionar una muestra de sangre completa para diversos tipos de pruebas genéticas relacionadas con la epilepsia.
8. Se ha informado al paciente del carácter del ensayo y se ha obtenido el consentimiento informado por parte del progenitor o tutor legalmente responsable.
9. El paciente ha otorgado su asentimiento de acuerdo con los requisitos del Comité Ético de Investigación con medicamentos (CEIm), si está capacitado.
10. El progenitor o cuidador del paciente está dispuesto y tiene capacidad para rellenar el diario y cumplir el calendario de visitas y las normas para la contabilidad del fármaco del ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la fenfluramina o a alguno de los excipientes de la medicación del ensayo.
2. Pacientes con hipertensión arterial pulmonar.
3. Pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares en curso o previas, como valvulopatías cardíacas, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
4. Pacientes con anorexia nerviosa, bulimia o depresión en curso o previas durante el año anterior que hayan requerido tratamiento médico o psicológico durante más de 1 mes.
5. Pacientes que, en opinión del investigador, se hallen en peligro inminente de autolesionarse o de lesionar a otras personas, según una entrevista clínica y las respuestas proporcionadas en la Escala de Evaluación del Riesgo de Suicidio de la Universidad de Columbia (C-SSRS). Debe excluirse a los pacientes que declaren haber tenido conductas suicidas en los 6 meses anteriores según la C-SSRS administrada en la Selección o en el Inicio, lo que incluye ideas suicidas con intención y planificación (Ítem n.º 5). Si un paciente declara ideas suicidas en el Ítem 4 sin un plan específico y el investigador considera que el paciente es adecuado para el ensayo después de sopesar los posibles riesgos, el investigador debe documentar la idoneidad para la inclusión e indicar al progenitor o al cuidador que se mantenga alerta ante cualquier cambio del estado de ánimo o conductual, especialmente alrededor de los momentos de ajuste de las dosis.
6. Pacientes con glaucoma en curso o previo.
7. Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Los pacientes asintomáticos con insuficiencia hepática leve (enzimas hepáticas elevadas < 3 veces el LSN o bilirrubina elevada < 2 veces el LSN) podrán ingresar en el ensayo tras la revisión y aprobación del Supervisor Médico junto con el promotor, teniendo en cuenta las enfermedades, los medicamentos concomitantes, y otros factores de riesgo.
8. Pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con: anorexígenos de acción central; inhibidores de la monoaminooxidasa; cualquier compuesto de acción central con niveles clínicamente apreciables de propiedades agonistas o antagonistas de la serotonina, incluida la inhibición de la recaptación de serotonina; atomoxetina u otro agonista noradrenérgico de acción central; ciproheptadina o inhibidores/sustratos del citocromo P450 (CYP) 2D6/3A4/2B6 (véase el Apéndice 1).
(Nota: el Supervisor Médico estudiará caso por caso los requisitos relativos a los tratamientos farmacológicos de corta duración).
9. Pacientes que estén recibiendo o que hayan recibido estiripentol en los 21 días anteriores a la Selección.
10. Pacientes que estén tomando carbamazepina, oxcarbamazepina, eslicarbazepina, fenobarbital o fenitoína, o bien que hayan tomado alguno de estos medicamentos durante los últimos 30 días como terapia de mantenimiento.
11. Pacientes que no estén dispuestos a renunciar a raciones grandes o diarias de pomelos o naranjas amargas, así como a sus zumos, desde el principio del Periodo Inicial y a lo largo del ensayo.
12. Pacientes con resultados positivos en las Pruebas de tetrahidrocanabinol (THC) en orina o de canabidiol (CBD) en sangre completa en la Visita de Selección.
13. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico en los 30 últimos días.
14. Pacientes que estén recibiendo en ese momento algún producto en investigación.
15. Pacientes que no estén dispuestos o no sean capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas analíticas, otros procedimientos del ensayo y las restricciones del ensayo.
16. Pacientes con alguna afección de importancia clínica, que hayan tenido síntomas clínicamente relevantes o alguna enfermedad clínicamente significativa en las 4 semanas anteriores a la Visita de Selección distintas de la epilepsia, que puedan afectar negativamente a la participación en el ensayo, la recogida de datos del ensayo o suponer un riesgo para el paciente.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia es el cambio producido en la frecuencia media de crisis convulsivas (FMCC) durante 28 días entre el Inicio y los periodos de A+M.

VARIABLES SECUNDARIAS - El porcentaje de pacientes que logren una reducción ¿ 40 % con respecto al inicio en la frecuencia de las crisis convulsivas.
- El porcentaje de pacientes que logren una reducción ¿ 50 % en las crisis convulsivas.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar que una dosis de 0,8 mg/kg/día de ZX008 es superior al placebo como tratamiento complementario del síndrome de Dravet en niños y adultos jóvenes de acuerdo con los cambios producidos en la frecuencia de las crisis convulsivas entre el inicio y los periodos combinados de Ajuste posológico y de Mantenimiento (A+M).

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Demostrar que una dosis de 0,2 mg/kg/día de ZX008 es superior al placebo como tratamiento complementario del síndrome de Dravet de acuerdo con los cambios producidos en la frecuencia de las crisis convulsivas entre el inicio y A+M.
¿ Demostrar que los grupos de dosis de 0,2 y 0,8 mg/kg/día de ZX008 son superiores (por separado) al placebo en los criterios de valoración siguientes:
- El porcentaje de pacientes que logren una reducción ¿ 40 % con respecto al inicio en la frecuencia de las crisis convulsivas.
- El porcentaje de pacientes que logren una reducción ¿ 50 % con respecto al inicio en la frecuencia de las crisis convulsivas.
- El intervalo más largo sin crisis convulsivas.

Por favor, consulte el protocolo de estudio clínico, Sección 2 Objetivos del estudio y criterios de valoración para la lista completa de los criterios de valoración secundarios.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante el periodo A+M.

JUSTIFICACION El síndrome de Dravet, también conocido como epilepsia mioclónica de grado intenso de la infancia (EMGI), es una forma rara y de grado intenso de epilepsia intratable que comienza en la infancia.
Una empresa farmacéutica ha comenzado un ensayo de investigación sobre un fármaco experimental llamado ZX008 (clorhidrato de fenfluramina) en solución oral como posible tratamiento para el síndrome de Dravet.
El objetivo principal de este ensayo es conocer si el fármaco del ensayo funciona y cómo de bien lo hace, y cómo es tolerado en comparación con un placebo por niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 260.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 12/05/2016. FECHA DICTAMEN 05/05/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2016. FECHA INICIO REAL 16/06/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/12/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Zogenix International Limited. DOMICILIO PROMOTOR Siena Court, Broadway SL6 1NJ Maidenhead. PERSONA DE CONTACTO Zogenix, Inc. - AJ Acker. TELÉFONO +1 510 550 8331. FINANCIADOR Zogenix, Inc. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RUBER INTERNACIONAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RUBER INTERNACIONAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurologia.

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Consulta de Pediatria.

CENTRO 3: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO ESPLUGUES DE LLOBREGAT. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servei de Neurologia.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Fenfluramine hydrochloride. CÓDIGO ZX008. DETALLE 14 weeks (2 weeks of titration + 12 weeks of treatment). PRINCIPIOS ACTIVOS FENFLURAMINE HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Solución oral. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.