ESTUDIO DE FASE II MULTICÉNTRICO, RANDOMIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO, PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE TRASTUZUMAB EMTANSINA EN COMBINACIÓN CON ATEZOLIZUMAB O ATEZOLIZUMAB-PLACEBO EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA HER2-POSITIVO, LOCALMENTE AVANZADO O METASTÁSICO, QUE HAN RECIBIDO PREVIAMENTE TRATAMIENTO BASADO EN TRASTUZUMAB Y TAXANOS.

Fecha: 2016-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004189-27.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de trastuzumab emtansine en combinación con Atezolizumab o Atezolizumab con placebo en los participantes con HER2-positivo de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que han recibido antes Trastuzumab y terapia basada en taxano.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE II MULTICÉNTRICO, RANDOMIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO, PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE TRASTUZUMAB EMTANSINA EN COMBINACIÓN CON ATEZOLIZUMAB O ATEZOLIZUMAB-PLACEBO EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA HER2-POSITIVO, LOCALMENTE AVANZADO O METASTÁSICO, QUE HAN RECIBIDO PREVIAMENTE TRATAMIENTO BASADO EN TRASTUZUMAB Y TAXANOS.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama localmente avanzado es enfermedad no metastásica en etapa avanzada. Cáncer de mama metastásico es un cáncer de mama, que puede extenderse más allá del seno a otros órganos en el cuerpo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer no resecable localmente avanzado o metastásico de mama (CMM).

CRITERIOS INCLUSIÓN - Tener >= 18 años de edad.
- Se deben obtener muestras de tumor conservadas de localizaciones del tumor primario y/o metastásicas.
- Para que los pacientes sean elegibles para este estudio, se deben enviar muestras de tejido tumoral que sean evaluables para la expresión de PD-L1.
- Cáncer de mama (CM) HER2-positivo, definido por una puntuación 3+ mediante inmunohistoquímica (IHC) o amplificación del gen en hibridación in situ (ISH), definida por un cociente >= 2,0 del número de copias del gen HER2 al número de copias del cromosoma 17.
- CM invasivo, confirmado histológica o citológicamente: CM localmente avanzado incurable, no resecable, tratado previamente con múltiples modalidades o CMM.
- Tratamiento previo para el CM en el entorno adyuvante, de la enfermedad localmente avanzada no resecable o metastásica, que debe incluir un taxano y trastuzumab (solos o en combinación con otro agente)
- Progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento más reciente para CMLA/CMM o en los 6 meses siguientes a la terminación del tratamiento adyuvante.
- Los pacientes deben presentar enfermedad medible, que sea evaluable de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
- Función hematológica y de órganos diana adecuada, evidenciada por los resultados siguientes obtenidos en el laboratorio local en las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1):
+ Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500 células/µl (sin soporte de factores estimuladores de colonias de granulocitos) en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1
+ Recuento de plaquetas >= 100.000/µL (sin transfusión en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1)
Hemoglobina >= 9,0 g/dl
Los pacientes pueden recibir transfusiones o agentes estimuladores de la eritripoyesis para cumplir este criterio.
Albúmina >= 2,5 g/dl
+ AST, ALT y fosfatasa alcalina <= 2,5 * límite superior de normalidad (LSN)
+ Bilirrubina total <= 1,5 * LSN
+ INR y TTPa <= 1,5 * LSN
+ Aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min
- Prueba de embarazo en suero negativa en las mujeres premenopáusicas y en las que sean menopáusicas desde hace menos de 12 meses.
- Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a utilizar métodos anticonceptivos que tengan una tasa de fallos ¿1% al año, durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 7 meses después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio.
- Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar métodos anticonceptivos, así como abstenerse de donar semen, que conjuntamente tengan una tasa de fallos <1% año, durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 7 meses después de la administración de la última dosis de trastuzumab emtansina.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Tratamiento previo con trastuzumab emtansina, agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-muerte celular programada 1 (PD-1) o anti PD L1 o agentes dirigidos contra vías específicas.
- Administración de cualquier fármaco/tratamiento biológico o experimental para el cáncer en los 28 días previos a la randomización, a excepción de la hormonoterapia, que puede administrarse hasta 7 días antes de la randomización; el paciente se debe haber recuperado de la toxicidad relacionada con el tratamiento en consonancia con otros criterios de selección.
- Administración de radioterapia en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
- Exposición previa a cualquiera de las dosis acumuladas de antraciclinas
- Antecedentes de otras neoplasias en los 5 últimos años
- Disfunción cardiopulmonar
- Presencia de enfermedades sistémicas severas, no controladas
- Pacientes sometidos a un procedimiento de cirugía mayor o que han sufrido traumatismos significativos en los 28 días previos a la randomización o que previsiblemente requerirán un procedimiento de cirugía mayor en el transcurso del tratamiento del estudio.
- Antecedentes de hepatopatías clínicamente significativas, incluyendo cirrosis, abuso de alcohol en la actualidad, trastornos hepáticos autoinmunes, colangitis esclerosante o infección activa por VIH, virus de hepatitis B (VHB) o virus de hepatitis C (VHC)
- Necesidad de tratamiento crónico con corticosteroides
- Compresión de médula espinal no tratada de forma definitiva con cirugía y/o radioterapia o diagnosticada y tratada previamente, sin evidencia de que la enfermedad se ha mantenido clínicamente estable durante ¿ 2 semanas antes de la randomización
- Los pacientes con enfermedades conocidas del sistema nervioso central
- Derrame pleural, pericárdico o ascitis sintomáticos
- Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/l de calcio ionizado, calcio > 12 mg/dl o calcio corregido en suero > LSN) o hipercalcemia sintomática que requiera la administración continuada de bisfosfonatos
- Neuropatía periférica de grado >= 3
- Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática
- Trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos realizado previamente
- Tuberculosis activa
- Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la randomización o que previsiblemente requerirán dichas vacunas durante el estudio
- Tratamiento sistémico con inmunoestimuladores
- Tratamiento sistémico con corticosteroides u otros inmunosupresores.

VARIABLES PRINCIPALES SLP basada en la evaluación del tumor realizada por el investigador.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia:
1. Supervivencia global (SG) determinada por el investigador
2. Respuesta objetiva determinada por el investigador
3. Duración de la respuesta objetiva determinada por el investigador
Seguridad:
4. Características, incidencia, severidad y momento de la aparición de los acontecimientos adversos, incluyendo acontecimientos cardíacos, hepáticos y pulmonares
5. Resultados de laboratorio clínico durante y después de la administración de trastuzumab emtansina y atezolizumab
Farmacocinéticos:
6. concentración sérica de trastuzumab emtansine
7. concentración sérica total de trastuzumab
8. concentraciones plasmáticas de DM1
9. concentración sérica de atezolizumab
Inmunogenicidad:
10. Número y la proporción de pacientes ATA positivo y ATA negativo durante los períodos de tratamiento y seguimiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de la combinación de trastuzumab emtansina más atezolizumab, comparado con trastuzumab emtansina más placebo, basándose en la Supervivencia libre de progresión (SLP) usando RECIST v1.1.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia de la combinación de trastuzumab emtansina más atezolizumab, comparado con trastuzumab emtansina más placebo, basándose en la Supervivencia global (SG), Respuesta objetiva, y Duración de la respuesta objetiva usando RECIST versión 1.1.
- Evaluar la seguridad general de trastuzumab emtansina en combinación con atezolizumab, comparado con trastuzumab emtansina más placebo.
- Caracterizar la la farmacocinética de atezolizumab en presencia de trastuzumab emtansina y trastuzumab emtansina en presencia y ausencia de atezolizumab.
- Caracterizar la incidencia de anticuerpos antiterapéuticos (ATA) contra atezolizumab y trastuzumab emtansina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Hasta 28 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-5. Hasta 28 meses
6. Dia (D)1 del Ciclo (C)1, C2, C4, y tratamiento del estudio/visita de terminación temprana
7. D1 del C1, C2 y C4
8. D1 del C1 y C4
9-10. D1 del C1, C2, C3, C4 y C8; después cada 8 ciclos en D1 C8D1, tratamiento del estudio/visita de terminación temprana, y 120D (+/-28D) tras completar el tratamiento o su discontinuación.

JUSTIFICACION En este estudio se evaluará la eficacia, seguridad y farmacocinética de trastuzumab emtansina en combinación con atezolizumab o placebo (atezolizumab-placebo) en pacientes con cáncer de mama (CM) positivo para el factor 2 de crecimiento epidérmico humano (HER2), localmente avanzado o metastásico, que han recibido previamente tratamiento basado en trastuzumab y taxanos, solos o en combinación, y/o han manifestado progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes a la terminación del tratamiento adyuvante.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 200.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 21/07/2016. FECHA DICTAMEN 15/07/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 28/10/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Roche Farma que representa en España a F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F. Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO 34 91 325 7300. FAX . FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 2: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 6: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: trastuzumab emtansine

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KADCYLA®. DETALLE Trastuzumab emtansine will be administered second by IV infusion at a dose of 3.6 mg/kg on Day 1 of Cycle 1, and on Day 1 of each 21-day
cycle thereafter. PRINCIPIOS ACTIVOS trastuzumab emtansine. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: ATEZOLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Atezolizumab. CÓDIGO RO5541267/F03-01. DETALLE Atezolizumab or placebo will be administered first by IV infusion at a dose of 1200 mg on Cycle 1, and on Day 1 of each 21-day cycle thereafter. PRINCIPIOS ACTIVOS ATEZOLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.