Estudio para evaluar la eficacia y segurida de tocilizumab versus placebo en pacientes con esclerosis sistémica.

Fecha: 2015-08. Area: Enfermedades [C] - Piel y tejidos conectivos [C17].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000424-28.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y segurida de tocilizumab versus placebo en pacientes con esclerosis sistémica.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Piel y tejidos conectivos [C17].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE III MULTICÉNTRICO, RANDOMIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO, EN GRUPOS PARALELOS, PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE TOCILIZUMAB FRENTE A PLACEBO EN PACIENTES CON ESCLEROSIS SISTÉMICA.

INDICACIÓN PÚBLICA La esclerosis sistémica es una enfermedad rara del tejido conectivo que afecta a la piel, los tejidos subyacentes, los vasos sanguíneos y los órganos principales.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Esclerosis sistémica.

CRITERIOS INCLUSIÓN ? Tener >= 18 años de edad en el momento de la visita basal (día 1)
? ES diagnosticada de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology/EULAR
? ES de <= 60 meses de duración (definida por el tiempo transcurrido desde la manifestación de los primeros síntomas no Raynaud)
? SSmR de >= 10 y <= 35 unidades en el período de selección
? Enfermedad activa que cumpla al menos uno de los criterios siguientes en el período de selección:
- Enfermedad de <= 18 meses de duración, definida por el tiempo transcurrido desde la manifestación de los primeros síntomas no Raynaud
- Aumento de >= 3 unidades en el SSmR, en comparación con la evaluación más reciente realizada en los 6 meses previos
- Afectación de una zona nueva del cuerpo y aumento de >= 2 unidades en el SSmR, en comparación con la evaluación más reciente realizada en los 6 meses previos
? Afectación de dos zonas nuevas del cuerpo en los 6 últimos meses
? Presencia de al menos un roce tendinoso
? Presentar al menos uno de los valores siguientes en el período de selección:
- PCR >= 0,6 mg/dl (>= 6 mg/l)
- VSG >= 28 mm/h
- Recuento de plaquetas >= 330 * 10^9/l (330.000/microlitros)
? Piel no afectada o si acaso ligeramente engrosada en uno de los posibles puntos de inyección siguientes:
- Parte frontal, región media del muslo
- Abdomen, excepto la zona que rodea el ombligo en un radio de 5 cm
- Cara externa del brazo (si la inyección es administrada por el cuidador del paciente)
? Las mujeres que no estén en fase postmenopáusica (es decir, sin amenorrea no inducida terapéuticamente desde hace >= 12 meses) o que no estén esterilizadas quirúrgicamente (es decir, a las que no se les han extirpado los ovarios y/o el útero) deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar uno o varios métodos anticonceptivos combinados que tengan una tasa de fallos anual < 1%, durante el período de tratamiento y hasta 3 meses después de administrar la última dosis del fármaco del estudio
? Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar métodos anticonceptivos, así como abstenerse de donar esperma, según se describe a continuación:
Los varones cuya pareja sea potencialmente fértil o esté embarazada, deben practicar la abstinencia sexual o utilizar preservativos durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 8 semanas después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio
- Pacientes sometidos a intervenciones de cirugía mayor (incluyendo cirugía articular) en las 8 semanas previas al período de selección o que tengan previsto someterse a una intervención de este tipo en los 12 meses siguientes a la randomización
- Engrosamiento cutáneo (esclerodermia) limitado a zonas distales a los codos o las rodillas, en el período de selección
- Enfermedades reumáticas autoinmunes distintas de ES, incluyendo, aunque no exclusivamente a AR (diagnosticada de acuerdo con los criterios ACR/EULAR), lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, polimiositis, dermatomiositis, fascitis eosinofílica, síndrome de Sjögren primario y síndrome de eosinofilia-mialgia, de acuerdo con la evaluación del investigador
- Antecedentes de reacciones anafilácticas o alérgicas severas a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos
- Evidencia de enfermedades concurrentes, moderadamente severas del sistema nervioso, renal, endocrino o GI que no estén relacionadas con la ES, de acuerdo con el criterio del investigador
- Enfermedad pulmonar con CVF ? 55% del valor teórico (valor más alto de tres mediciones válidas, tal y como se describe en el Manual de las Pruebas de la Función Pulmonar en el centro) o DLCO ? 45% del valor teórico (corregida por hemoglobina, y el promedio de las 2 mediciones válidas más altas, tal y como se describe en el Manual de las Pruebas de la Función Pulmonar)
- HTAP de clase II o superior, de acuerdo con la definición de la Organización Mundial de la Salud
- Evidencia de otras enfermedades pulmonares moderadamente severas (p. ej. asma, enfisema), de acuerdo con el criterio del investigador
- Enfermedad cardiovascular con arritmia significativa, insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV de la New York Heart Association), angina de pecho inestable, hipertensión no controlada, cor pulmonale o derrame pericárdico sintomático
- Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses previos a la visita de selección
- Enfermedad hepática en la actualidad, evaluada por el investigador
- Antecedentes de diverticulitis o enfermedades ulcerativas crónicas del tracto GI inferior, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa u otras patologías sintomáticas del tracto GI inferior que pudieran predisponer al desarrollo de perforaciones GI
- Presencia de infecciones activas confirmadas o antecedentes de infecciones significativas recurrentes de tipo bacteriano, viral, micótico, micobacteriano u otras, incluyendo, aunque no exclusivamente, infecciones por micobacterias atípicas, hepatitis B o C, herpes zoster, úlceras digitales infectadas y osteomielitis
- Cualquier episodio importante de infección que haya requerido hospitalización o tratamiento con antibióticos IV en las 4 semanas previas a la visita de selección o tratamiento con antibióticos orales en las 2 semanas previas a dicha visita
- Antecedentes significativos de tuberculosis (TB) recurrente, TB activa que haya requerido tratamiento en los 3 últimos años o TB latente no tratada
- Se realizarán pruebas para la detección de TB latente y si el resultado es positivo, el paciente será elegible para el estudio tras haber recibido el tratamiento adecuado de acuerdo con la práctica clínica local estándar.
- Inmunodeficiencia primaria o secundaria en el pasado o activa en la actualidad
- Evidencia de enfermedad maligna o neoplasias diagnosticadas en los 5 últimos años (exceptuando carcinoma de piel basocelular o escamocelular localizados o carcinoma in situ de cérvix que hayan sido extirpados y curados adecuadamente)
- Neuropatías u otros trastornos que pudieran interferir en la evaluación del dolor, de acuerdo con el criterio del investigador.

VARIABLES PRINCIPALES Variación en el SSmR desde la visita basal hasta la semana 48.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Proporción de pacientes con mejoría ? 20%, ? 40% y ? 60% en el SSmR en la semana 48, en comparación con la visita basal
2. Cambio en la CVF desde la visita basal hasta la semana 48
3. Variación en el HAQ-DI desde la visita basal hasta la semana 48
4. Variación en la evaluación global del paciente desde la visita basal hasta la semana 48
5. Variación en la evaluación global del médico desde la visita basal hasta la semana 48
6. Tiempo hasta el fracaso del tratamiento
7. Frecuencia de muertes
8. Tipo, frecuencia y severidad de los acontecimientos adversos
9. Incidencia de anomalías de laboratorio específicas
10. Cambio en el recuento de úlceras digitales respecto a la visita basal
11. Incidencia de anticuerpos anti-TCZ durante el estudio, en relación con su prevalencia en la visita basal
12. Correlación entre el estado de los anticuerpos anti-TCZ y las variables de eficacia, seguridad o FC
13. VSG previa a la dosis y concentraciones séricas de IL-6, sIL-6R y PCR en la visita basal y en momentos posteriores tras iniciar el tratamiento con el fármaco del estudio
14. Concentración sérica de TCZ previa a la dosis en la visita basal y en momentos específicos posteriores
15. Correlación entre los parámetros FC de TCZ y las variables de eficacia, seguridad o inmunogenicidad.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de tocilizumab (TCZ) frente a placebo en esclerosis en la piel, medido con el Skin Score modificado de Rodan (SSmR) en la semana 48.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia de TCZ comparado con placebo en la función pulmonar, que se determinará basándose en la CVF en la semana 48
- Evaluar la seguridad de TCZ comparado con placebo, centrándose en el tipo, frecuencia y severidad de los acontecimientos adversos graves y no graves, la frecuencia de las complicaciones relacionadas con la ES y los efectos sobre las constantes vitales, los hallazgos de la exploración física y los resultados de laboratorio clínico
- Evaluar la seguridad a largo plazo de TCZ
- Evaluar la relación potencial entre el desarrollo de anticuerpos anti TCZ y las variables de eficacia, seguridad o farmacocinética (FC)
- Comparar los cambios producidos en los niveles de los biomarcadores FD tras el tratamiento con TCZ en comparación con placebo
- Evaluar las relaciones potenciales entre los parámetros FC de TCZ y las variables de eficacia, seguridad o inmunogenicidad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Desde la visita basal hasta la semana 48.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Visita basal y semana 48
2-5. Desde visita basal hasta semana 48
6. Hasta semana 48
7-12. Hasta los 2 años
13. Visita Basal (BL), Semana (S) 4, S 8, S 16, S 24, S 36, S 48 y S 96 (para IL-6 y sIL-6R) o tratamiento de discontinuación [TD] (solo sIL-6R) y dentro de las 8 semanas de TD (solo sIL-6R); BL, S 4, S 24, S 48, S 72 y S 96 o en TD (para ESR and CRP)
14. Visita Basal, semana 4, semana 8, semana 16, semana 24, semana 36, semana 48 y semana 96 o al tratamiento de discontinuación y dentro de las 8 semanas del tratamiento de discontinuación.
15. Hasta 2 años.

JUSTIFICACION La esclerosis sistémica es una enfermedad rara y devastadora para la que no existen opciones de tratamiento aprobadas.
En este estudio se evaluará la eficacia y la seguridad de Tocilizumab comparado con placebo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 210.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 07/08/2015. FECHA DICTAMEN 05/04/2016. FECHA INICIO REAL 14/01/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/05/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 14/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Roche Farma S.A que representa en España a F.Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO 34 91 3257300. FINANCIADOR NA. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL SAN CECILIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN CECILIO. LOCALIDAD CENTRO GRANADA. PROVINCIA GRANADA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 2: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN RoActemra 162 mg. CÓDIGO RO487-7533/F10-04. DETALLE 96 weeks (48 weeks double blinded treatment, then 48 weeks open label treatment). PRINCIPIOS ACTIVOS Tocilizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.