Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de givinostat en pacientes ambulantes con distrofia muscular de Duchenne (DMD).

Fecha: 2017-02. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000401-36.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de givinostat en pacientes ambulantes con distrofia muscular de Duchenne (DMD).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de givinostat en pacientes ambulantes con distrofia muscular de Duchenne (DMD).

INDICACIÓN PÚBLICA Una enfermedad neuromuscular caracterizada por debilidad y desgaste muscular de rápida progresión.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Distrofia muscular de Duchenne (DMD).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Varones ambulantes de ¿6 años de edad en la aleatorización con los síntomas y signos clínicos característicos de la DMD (p. ej., debilidad muscular proximal, maniobra de Gowers, concentración sérica elevada de creatinina cinasa) ya presentes en la selección;
2. Diagnóstico de DMD confirmado mediante pruebas genéticas;
3. Capacidad de otorgar el asentimiento o consentimiento informado por escrito firmado por el paciente o el progenitor/tutor legal (según los reglamentos locales);
4. Capacidad para completar 2 pruebas de subir cuatro escalones (S4E) en las evaluaciones de selección; los resultados de estas pruebas deberán estar en el rango de ±1 segundo entre ambas;
5. Presentar un promedio de las 2 evaluaciones S4E de ¿8 segundos;
6. Presentar un tiempo para levantarse del suelo de <10 segundos en la selección;
7. Presentar una prueba muscular manual (PMM) del cuádriceps en la selección de ¿grado 3;
8. Ser apto según el algoritmo funcional específico del protocolo predictivo de la fracción grasa del músculo vasto lateral (FGMVL), que deberá estar en el rango de >10 % pero <30 % (ver apartado 4.2.3);
9. Haber tomado corticoesteroides sistémicos durante un mínimo de 6 meses inmediatamente antes del inicio del tratamiento del estudio, sin un cambio significativo en la posología o la pauta posológica (excluyendo los cambios relacionados con el cambio en el peso corporal) durante un mínimo de 6 meses inmediatamente antes del inicio del tratamiento del estudio y una expectativa razonable de que la posología y la pauta posológica no cambiarán de forma significativa durante la duración del estudio.
10. Los pacientes deben estar dispuestos a utilizar anticonceptivos apropiados. Los métodos anticonceptivos se deberán emplear desde la aleatorización de la visita 3 hasta 3 meses después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Entre los métodos anticonceptivos que se deberán emplear figuran los siguientes:
¿ abstinencia completa (ausencia de coito) cuando concuerde con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, los métodos basados en el calendario, en la ovulación, en la postovulación y sintotérmico) y el coitus interruptus no constituyen métodos anticonceptivos aceptables;
¿ condón con espermicida y uso por parte de las parejas (mujeres) de los pacientes de un método anticonceptivo aceptable, como anticonceptivos esteroideos orales, transdérmicos, inyectables o implantados, diafragma o un método anticonceptivo de barrera junto con un gel espermicida como, por ejemplo, el capuchón cervical con gel espermicida.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Exposición a otro fármaco en fase de investigación en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
2. Exposición a idebenona en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
3. Exposición a cualquier agente de reparación de la distrofina (p. ej., Ataluren, Exon-skipping) en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
4. Uso de cualquier tratamiento farmacológico, excepto corticoesteroides, que pudiera tener un efecto sobre la fuerza o función muscular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio (p. ej., hormona del crecimiento); se permitirá el uso de vitamina D, calcio y otros suplementos;
5. Intervención quirúrgica que podría tener un efecto sobre la fuerza o función muscular en los 3 meses anteriores a la entrada en el estudio o intervención quirúrgica programada en cualquier momento durante el estudio;
6. Contracturas de la articulación del tobillo debidas a una pérdida fija de ¿10 grados de dorsiflexión desde flexión plantar, partiendo de un rango normal de dorsiflexión de 20 grados;
7. Cambio en el tratamiento de la contractura, como yeso seriado, dispositivos de control de la contractura, férulas nocturnas, ejercicios de estiramiento (pasivo, activo, propio) en los 3 meses anteriores a la inclusión, o se espera que tal intervención sea necesaria durante el estudio;
8. Presencia de otra enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, podría afectar negativamente a la seguridad del paciente, haciendo poco probable que se pudieran completar el curso de tratamiento o el seguimiento, o que podría afectar a la evaluación de los resultados del estudio;
9. Diagnóstico de otras enfermedades neurológicas o presencia de trastornos somáticos relevantes que no estén relacionados con la DMD;
10. Recuento plaquetario, leucocitario y de hemoglobina en la selección 11.Miocardiopatía o insuficiencia cardíaca sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association) o fracción de eyección ventricular izquierda <50 % en la selección;
12. Antecedentes o presencia actual de enfermedad o insuficiencia hepática, incluidos, entre otros, el aumento de la bilirrubina total (es decir, >1,5 × el límite superior de la normalidad [LSN]), salvo que sea secundario al síndrome de Gilbert o se trate de un perfil o patrón coherente con el síndrome de Gilbert;
13. Función renal inadecuada, definida por una concentración sérica de cistatina C >2 x LSN. Si el valor es >2 x LSN, se repetirá una vez la prueba de cistatina C en suero; si el resultado de la prueba repetida sigue siendo >2 x LSN, el paciente será excluido);
14. Resultado positivo en la prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos contra la hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana en la selección;
15. Presentar un intervalo QT corregido, corrección de Fridericia (QTcF) >450 ms, (como la media de 3 lecturas consecutivas a intervalos de 5 minutos) o antecedentes de factores de riesgo adicionales de torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, o antecedentes familiares de síndrome de QT largo);
16. Presentar una enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que hacen que el posible paciente sea incapaz de entender y realizar las pruebas de función muscular o los procedimiento del protocolo del estudio;
17. Presentar hipersensibilidad a los componentes de la medicación del estudio;
18. Presentar intolerancia al sorbitol o malabsorción del sorbitol o presentar la forma hereditaria de la intolerancia a la fructosa.
Para el subgrupo de pacientes que se someterán a resonancia magnética (RM) y espectroscopia por resonancia magnética (ERM) (es decir, cohorte RM):
19. Presentar contraindicaciones a la RM o ERM (p ej., claustrofobia, implantes metálicos, o trastorno convulsivo).

VARIABLES PRINCIPALES Cambio medio en la prueba S4E antes y después de 18 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración clave (todos los pacientes):
¿ Cambio medio en el tiempo empleado en levantarse del suelo y después de 18 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo;
¿ Cambio medio en la prueba PM6M antes y después de 18 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo;
¿ Cambio medio en la fuerza muscular evaluada mediante la extensión de la rodilla y la flexión del codo, medidas mediante MM, antes y después de 18 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo;
Criterios de valoración clave (cohorte RM):
¿ Cambio medio en la fracción grasa de los músculos vastos laterales comparando las EMR antes y después de 12 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo;
¿ Cambio medio en la prueba S4E y después de 12 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo;
¿ Cambio medio en el tiempo empleado en levantarse del suelo y después de 12 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo;
¿ Cambio medio en la prueba PM6M y después de 12 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo;
¿ Cambio medio en la fuerza muscular evaluada mediante la extensión de la rodilla antes y después de 12 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo;
¿ Cambio medio en la fracción grasa de los músculos vastos laterales comparando las EMR antes y después de 18 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo.
Criterios de valoración de la seguridad:
¿ Número de pacientes que experimenta acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) y acontecimientos adversos graves (AAG) (desde el inicio hasta el final del estudio [FDE]);
¿ Tipo, incidencia y gravedad de los AAST y AAG (desde el inicio hasta el FDE);
¿ Cambios desde el inicio hasta el final del estudio en:
o Constante vitales y análisis clínicos (bioquímica sanguínea y hematología);
o Función respiratoria evaluada mediante la capacidad vital forzada (FVC), el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1), FVC/FEV1 y el flujo espiratorio máximo (PEF);
o Función cardíaca evaluada mediante ECG y ECO;
o Función cognitiva evaluada mediante las matrices progresivas coloreadas de Raven;
o Peso, estatura e índice de masa corporal (IMC).
¿ Evaluación de la aceptabilidad/agradabilidad de la suspensión oral.
Criterios de valoración farmacocinéticos:
¿ Descripción de la FC de givinostat y sus principales metabolitos: ITF2374 e ITF2375 en la población de pacientes;
¿ Identificación de los datos demográficos y las covariables fisiopatológicas relevantes que influyen en la FC de givinostat.
Criterios de valoración exploratorios:
¿ Cambios medios antes y después de 12 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo en:
o tiempo empleado en la prueba S4E;
o tiempo empleado en levantarse del suelo;
o PM6M;
o fuerza muscular.
¿ Cambios medios antes y después de 12 y 18 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo en:
o tiempo empleado en caminar/correr 10 metros;
o función física medida mediante la NSAA;
o Puntuaciones de la PODCI.
¿ Cambios medios antes y después de 18 meses de tratamiento con givinostat en comparación con placebo en:
o % predictivo de la PM6M;
o Solamente en la cohorte RM: Parámetros de RM (p. ej., fracción grasa de los músculos del muslo, AT de músculo vasto lateral y otros músculos del muslo).
¿ Tiempo hasta un empeoramiento persistente del 10 % en la PM6M (desde el inicio hasta el final del estudio);
¿ Proporción de pacientes con un empeoramiento ¿10 % en la PM6M al final del estudio;
¿ Tiempo hasta perder la posición vertical (desde el inicio hasta el final del estudio);
¿ Proporción de pacientes que pierden la ambulación durante el estudio;
¿ Análisis de FC-FD; relaciones entre las mediciones de exposición y los criterios de valoración de eficacia/seguridad de givinostat.

OBJETIVO PRINCIPAL Establecer los efectos de givinostat en comparación con placebo cuando se administra de forma crónica durante más de 18 meses para frenar la progresión de la enfermedad en pacientes ambulantes con DMD.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar la seguridad y tolerabilidad de givinostat en comparación con placebo cuando se administra de forma crónica en pacientes con DMD.
¿ Evaluar el perfil farmacocinético (FC) de givinostat cuando se administra de forma crónica en la población del estudio;
¿ Evaluar el impacto sobre la calidad de vida y las actividades cotidianas de givinostat en comparación con placebo cuando se administra de forma crónica.

Objetivos exploratorios secundarios:
¿ Evaluar la correlación entre el perfil FC de givinostat y los datos de farmacodinámica (FD);
¿ Explorar si los efectos de givinostat en comparación con placebo cuando se administra de forma crónica podrían estar relacionados con el tipo de mutación de DMD o los biomarcadores.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 18 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Definidos en los criterios de valoración.

JUSTIFICACION La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad degenerativa debida a ciertas mutaciones genéticas que causan la ausencia de una proteína llamada ¿distrofina¿ que es crítica para el normal funcionamiento del músculo. Sin distrofina el músculo no puede regenerarse correctamente. Givinostat es un fármaco que inhibiendo un cierto tipo de enzimas (HDAC), ha demostrado poseer un potente efecto anti-inflamatorio y ser capaz de mejorar la regeneración del músculo. Se espera que la combinación de estos efectos re-equilibre el proceso de reparación del músculo en los casos de DMD, incrementando la regeneración del músculo y a la vez reduciendo la degeneración de este. Se espera que givinostat actúe en todas las fases de la enfermedad para contrarrestar los efectos de esta en todas las áreas musculares. Como el beneficio obtenido en principio depende de la cantidad de músculo que aún quede cuando se inicia el tratamiento, algunos resultados sugieren que givinostat debería empezarse a una edad temprana si el objetivo es un beneficio en la movilidad en un tiempo razonable. Sin embargo, algunos estudios han mostrado que las funciones motoras en niños con DMD mejoran de forma natural hasta los 7 años sugiriendo que los estudios con niños con DMD menores de esta edad quizá requieran poblaciones más grandes y un tratamiento más largo para mostrar una diferencia significativa del placebo. Este estudio planea probar givinostat contra placebo en pacientes con DMD que sean ambulantes, de diferentes edades empezando des de los 6 años, para ver si funciona y evaluar su seguridad. Este estudio es de doble ciego, lo que significa que ni el paciente ni el médico ni el equipo de investigación sabrán si el paciente está recibiendo givinostat o placebo. En este estudio participarán aproximadamente 192pacientes pediátricos ambulantes, varones, de edad igual o superior a 6 años y serán tratados durante 19meses, en aproximadamente unos 40 centros repartidos entre Norte-América y Europa.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 192.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/02/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 10/02/2017. FECHA DICTAMEN 31/01/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2017. FECHA INICIO REAL 11/05/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ITALFARMACO S.p.A. DOMICILIO PROMOTOR Via dei Lavoratori, 54 20092 Cinisello Balsamo (MI). PERSONA DE CONTACTO ITALFARMACO S.p.A. - Clinical Research and Development. TELÉFONO +34 91 657 23 23. FAX +34 91 657 23 66. FINANCIADOR ITALFARMACO S.p.A. PAIS Italia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 11/05/2017.

CENTRO 2: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 10/05/2017.

CENTRO 3: Hospital de Sant Joan de Déu

NOMBRE CENTRO Hospital de Sant Joan de Déu. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 21/06/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 24/07/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Givinostat (hydrochloride monohydrate). CÓDIGO ITF2357. DETALLE 18 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Givinostat (hydrochloride monohydrate). FORMA FARMACÉUTICA Suspensión oral. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.