Estudio aleatorizado en fase 3 para evaluar la eficacia y la seguridad de daratumumab combinado con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona (CyBorD) en comparación con CyBorD sin combinar en la amiloidosis AL sistémica recién diagnosticada.

Fecha: 2018-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001737-27.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de daratumumab combinado con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona (CyBorD) en comparación con CyBorD sin combinar en la amiloidosis AL sistémica recién diagnosticada.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado en fase 3 para evaluar la eficacia y la seguridad de daratumumab combinado con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona (CyBorD) en comparación con CyBorD sin combinar en la amiloidosis AL sistémica recién diagnosticada.

INDICACIÓN PÚBLICA Amiloidosis se refiere a una enfermedad en la cual los depósitos de proteína (amiloide) se acumulan anormalmente en varios órganos y tejidos del cuerpo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Amiloidosis AL sistémica (recién diagnosticada).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Edad mínima de 18 años (o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en que se lleve a cabo el estudio).
2.Diagnóstico histopatológico de amiloidosis basado en la detección mediante inmunohistoquímica y microscopia óptica de polarización de material birrefringente verde en muestras de tejido teñidas con rojo Congo (en un órgano distinto de la médula ósea) o en el aspecto característico en la microscopia electrónica
Consideraciones para poblaciones específicas en las que se pueden detectar otros tipos de amiloidosis:
En los varones de 70 o más años de edad que presenten solo afectación cardiaca y en los pacientes de raza negra se recomienda la tipificación con espectrometría de masas del amiloide AL en una biopsia tisular para descartar otros tipos de amiloidosis, como la amiloidosis relacionada con la edad o la amiloidosis hereditaria (mutación ATTR)
3.La enfermedad mensurable de amiloidosis de cadenas ligeras de amiloide se define por al menos UNA de las circunstancias siguientes:
proteína monoclonal sérica ¿ 0,5 g/dl mediante electroforesis de proteínas (electroforesis de proteínas séricas habitual e inmunofijación realizadas en el laboratorio central), cadena ligera libre sérica ¿ 5,0 mg/dl con una proporción kappa:lambda anormal o una diferencia entre las cadenas ligeras libres afectadas y no afectadas (dFLC) ¿ 5 mg/dl.
4.Uno o más órganos afectados por la amiloidosis AL según las directrices de consenso
5.Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
6.Valores analíticos previos al tratamiento que cumplan los criterios siguientes durante la fase de selección:
Recuento absoluto de neutrófilos ¿ 1,0 × 109/l;
Valor de hemoglobina ¿ 8,0 g/dl (¿ 5 mmol/l); se permitirá la transfusión de eritrocitos hasta 7 días antes de la aleatorización
Recuento de plaquetas ¿ 50 × 109/l; son aceptables las transfusiones de plaquetas sin restricción durante el periodo de selección
Concentración de alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 2,5 veces el LSN;
Aspartato aminotransferasa (AST) ¿ 2,5 veces el LSN
Concentración de bilirrubina total ¿ 1,5 × LSN excepto en los pacientes con síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa debe ser ¿ 2 × LSN
Filtración glomerular estimada (FGe) ¿ 20 ml/min/1,73 m2. Tenga en cuenta que la FGe se mide utilizando la ecuación CKD-EPI
7.Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a abstenerse permanentemente de mantener relaciones heterosexuales (si este es su modo de vida preferido y habitual) o a utilizar de manera simultánea dos métodos anticonceptivos fiables. Esto incluye un método anticonceptivo muy eficaz (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, hormonal [anticonceptivos orales, inyecciones, parches hormonales, anillos vaginales o implantes] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo eficaz adicional (preservativo masculino de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical). La anticoncepción debe iniciarse 4 semanas antes de la administración y mantenerse durante 1 año después de la suspensión de ciclofosfamida o 3 meses después de la suspensión de daratumumab, lo que sea más largo. La anticoncepción fiable está indicada incluso cuando haya antecedentes de infertilidad, a menos que se deban a una histerectomía u ovariectomía bilateral.
8.A lo largo del estudio y durante 1 año después de suspender ciclofosfamida o 3 meses después de recibir la última dosis de daratumumab, lo que sea más largo, las mujeres deben comprometerse a no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción asistida.
9.Los varones que mantengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil y no se hayan sometido a una vasectomía deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, preservativo con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida o, en la pareja, diafragma o capuchón cervical/vaginal con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida durante y hasta 4 meses después de la suspensión de ciclofosfamida o 3 meses después de la suspensión de daratumumab, lo que sea más largo. Los varones tampoco deben donar semen durante el estudio y durante 4 meses después de suspender ciclofosfamida o 3 meses después de suspender daratumumab, lo que sea más largo.
10.Las mujeres en edad fértil deberán obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o en suero realizada en los 14 días previos a la aleatorización. En cuanto a los requisitos durante la fase de tratamiento, véase el calendario de actividades (Tabla 1).
11.Todos los pacientes, o sus representantes legales, deben firmar un documento de consentimiento informado (DCI) que indique que entienden el objetivo del estudio y los procedimientos que comporta y que están dispuestos a participar en él. Los pacientes deberán ser capaces de respetar las prohibiciones y limitaciones especificadas en este protocolo, según se recogen en el DCI, y estar dispuestos a hacerlo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Tratamiento previo de la amiloidosis AL o del mieloma múltiple que incluya medicamentos que actúen sobre CD38, con la salvedad de una exposición máxima a 160 mg de dexametasona (o corticosteroide equivalente) antes de la aleatorización
2.Diagnóstico previo o actual de mieloma múltiple sintomático, incluida la presencia de enfermedad ósea lítica, plasmocitomas, ¿ 60% de células plasmáticas en la médula ósea o hipercalcemia
3.Signos de enfermedades cardiovasculares importantes, como se especifica a continuación:
NT-ProBNP > 8500 ng/l
Insuficiencia cardiaca de clase IIIB o IV de la New York Heart Association (NYHA)
Insuficiencia cardiaca que, en opinión del investigador, constituya la base de una cardiopatía isquémica o una valvulopatía no corregida, y no se deba primordialmente a miocardiopatía por amiloide AL
Ingreso en el hospital por angina inestable o infarto de miocardio en los 6 últimos meses previos a la primera dosis o intervención cardiaca percutánea con stent reciente en los 6 meses anteriores o injerto de derivación arterial coronaria en los 6 meses anteriores
En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, hospitalizaciones de causa cardiovascular en las 4 semanas previas a la aleatorización
Pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular interrumpida o con antecedentes de disfunción del nódulo auriculoventricular (AV) o sinoauricular (SA) para la que esté indicado un marcapasos/CDI pero no esté implantado
ECG de 12 derivaciones en la selección que muestre un intervalo QT basal corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms. Se podrá incluir a pacientes con marcapasos, con independencia del intervalo QTc calculado.
Presión arterial sistólica en decúbito supino < 90 mm Hg, o hipotensión ortostática sintomática, definida como una disminución de la presión arterial sistólica al ponerse de pie de > 20 mm Hg a pesar del tratamiento médico sin que haya hipovolemia
4.Se excluye el trasplante de células progenitoras programado durante los 6 primeros ciclos del tratamiento del protocolo. Se permite la recogida de células progenitoras durante los 6 primeros ciclos del tratamiento del protocolo.
5.Antecedentes de neoplasias malignas en los 3 años previos a la fecha de aleatorización
6.Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) < 50% del valor normal teórico. Obsérvese que es necesario realizar pruebas del FEV1 en los pacientes con sospecha de EPOC, los cuales quedarán excluidos si el FEV1 es < 50% del valor normal teórico.
7.Asma persistente moderada o grave en los 2 últimos años (véase el Anexo 6) o asma no controlada de cualquier clasificación en la actualidad. (Nota: Se permite la participación de pacientes que actualmente tengan asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada).
8.Seropositividad del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
9.Positividad conocida del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o antecedentes conocidos de hepatitis C.
10.Neuropatía periférica dolorosa de grado 1 o sensitiva de grado 2
11.Hipersensibilidad conocida a bortezomib, boro o manitol
12.Proceso o enfermedad concurrente que probablemente interfiera en los procedimientos o resultados del estudio o que, en opinión del investigador, suponga un riesgo para la participación en este estudio
13.Cualquier forma de amiloidosis no AL, incluida la amiloidosis natural o mutada (ATTR).
14.Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, o a sus excipientes o hipersensibilidad conocida a productos derivados de mamíferos.
15.Certeza o sospecha de incapacidad de cumplir el protocolo del estudio o el paciente presenta alguna circunstancia por la que, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para él o podría impedir, limitar o generar confusión en las evaluaciones especificadas en el protocolo.
16.El paciente es una mujer que está embarazada o dando de mamar o que planea quedarse embarazada durante su participación en este estudio o en el año siguiente a la suspensión de ciclofosfamida o en los 3 meses siguientes a la suspensión de daratumumab, lo que sea más largo.
17.El paciente ha recibido un fármaco en investigación o ha utilizado un producto sanitario en investigación invasivo en las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.
18.Cirugía mayor en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1, o recuperación incompleta de la intervención quirúrgica, o programación de una intervención quirúrgica durante el período en el que se espera que el paciente participe en el estudio o en las 2 semanas siguientes a la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Nota: Podrán participar pacientes que tengan intervenciones quirúrgicas programadas que se lleven a cabo con anestesia local.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoracion primario es la tasa de respuesta hematológica completa.

VARIABLES SECUNDARIAS Deterioro de órganos importantes sin progresión libre de supervivencia (DOI-SSP). Este criterio de valoración está compuesto de criterios clínicamente observables y se definirá, desde la aleatorización hasta cualquiera de los siguientes eventos, lo que ocurra primero:
1. Muerte
2. Manifestación clínica de insuficiencia cardíaca: definida como el desarrollo de disnea en reposo (durante al menos 3 días consecutivos) y debido únicamente a amiloidosis, deterioro cardíaco o necesidad de trasplante cardíaco, dispositivo de asistencia ventricular izquierda (DAVI) o balón intraaórtico. bomba (IABP)
3. Manifestación clínica de insuficiencia renal: definida como el desarrollo de enfermedad renal en etapa terminal (necesidad de hemodiálisis o trasplante renal)
4. Desarrollo de la PD hematológica según las pautas de consenso. De la respuesta hematológica completa, cualquier proteína monoclonal detectable o proporción anormal de la cadena ligera libre (la proporción de la cadena ligera debe duplicarse). Desde RP, aumento del 50% en la proteína M sérica a> 0.5 g / dL o aumento del 50% en la proteína M urinaria a> 200 mg / día. Aumento de la cadena ligera libre del 50% a> 100 mg / L
-La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad hematológica, o progresión del órgano (cardíaca, renal o hepática) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero de acuerdo con los resultados del laboratorio central y juzgado según las pautas de consenso internacional. Para aquellos sujetos que todavía están vivos y que aún no han progresado, los datos del sujeto serán examinados en la última evaluación de la enfermedad
- La tasa de respuesta orgánica (TROr) para el riñón, el corazón y el hígado se define como la proporción de pacientes con afectación de órgano basa que alcanzan respuesta en cada órgano correspondiente.
- La supervivencia global (SG) se mide desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de fallecimiento del sujeto. Si el sujeto está vivo o el estado vital es desconocido, los datos del sujeto serán examinados en la fecha en que se supo que el sujeto estaba vivo.
-La mejora en la fatiga se define como el cambio desde el valor basal en la puntuación de la escala de fatiga EORTC QLQ-C30, la mejora en el funcionamiento mental se define como el cambio desde el valor basal en la MCS SF-36v2 y se define una mejor calidad de vida relacionada con la salud como cambio desde el valor basal de escala EORTC QLQ-C30 Global Health Status.
- Tiempo hasta el siguiente tratamiento definido como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de inicio de la subsiguiente terapia de amiloidosis AL (sin protocolo). La muerte por progresión de enfermedad antes de la subsiguiente terapia se considera como un evento. De lo contrario el tiempo hasta el siguiente trabamiento será examinado en la fecha de la muerte o la última fecha que se sabe que está vivo.
-MBRP hematológica o mejor se define como la proporción de sujetos que logran RC O MBRP hematológica
El tiempo para completar la respuesta hematológica se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la primera evaluación de eficacia en la que el sujeto ha cumplido todos los criterios de RC hematológica (o MBRP o mejor).
Para sujetos sin RC hematológica (o MBRP o mejor), los datos serán examinados en la fecha de progresión de la enfermedad o en ausencia de progresion, en la última evaluación de la enfermedad.
- La duración de la respuesta hematológica completa (o MBRP o mejor) se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de la documentación inicial de RC (o MBRP o mejor) hasta la fecha de la primera evidencia documentada de progresion. Para los sujetos que no han progresado, los datos serán examinados en la última evaluación de la enfermedad.
El tiempo para la respuesta del órgano se define como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la primera evaluación de eficacia en la que el sujeto tiene cada respuesta de órgano correspondiente. Para los sujetos sin respuesta orgánica, los datos serán examinados en la fecha progresión del órgano correspondiente o, en ausencia de progresion del órgano, en la última evaluación de la enfermedad.
- La duración de la respuesta del órgano se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de la documentación inicial de cada respuesta del órgano correspondiente y la fecha de la primera evidencia documentada de la enfermedad del órgano progresivo correspondiente. Para los sujetos que no han tenido progresión del órgano, los datos serán examinados en la última evaluación de la enfermedad.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia de daratumumab más CyBorD en comparación con CyBorD sin combinar en el tratamiento de pacientes con amiloidosis AL recién diagnosticados.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar los criterios de valoración observables clínicamente de deterioro de órganos importantes (DOI-SSP) después del tratamiento con daratumumab combinado con CyBorD, en comparación con CyBorD sin combinar
Evaluar las mediciones de eficacia después del tratamiento con daratumumab combinado con CyBorD, en comparación con CyBorD sin combinar
-Supervivencia sin progresión (SSP)
-Tasa de respuesta orgánica (TROr)
-Supervivencia global (SG)
-Momento y duración de la respuesta
Evaluar el cansancio, funcionamiento mental y calidad de vida relacionada con la salud después del tratamiento con daratumumab combinado con CyBorD, en comparación con CyBorD sin combinar
Evaluar seguridad y tolerabilidad de daratumumab administrado en combinación con CyBorD
Evaluar farmacocinética de daratumumab e inmunogenicidad de daratumumab y rHuPh20
Examinar el estado de enfermedad residual mínima en pacientes con amiloidosis como marcador indirecto de la SSP y SG o como biomarcador de la recidiva.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante los ciclos 1 a 6 cada 28 días, a partir de Ciclo 7 y durante la fase de observación cada 8 semanas hasta la progresión de la enfermedad de acuerdo con los criterios MOD-PFS.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante los ciclos 1 a 6 cada 28 días, a partir de Ciclo 7 y durante la fase de observación cada 8 semanas hasta la progresión de la enfermedad de acuerdo con los criterios MOD-PFS.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 370.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 07/02/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 06/02/2018. FECHA DICTAMEN 29/01/2018. FECHA INICIO PREVISTA 30/11/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 07/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Janssen-Cilag International N.V. DOMICILIO PROMOTOR Turnhoutseweg 30 2340 Beerse. PERSONA DE CONTACTO Janssen-Cilag International N.V. - Clinical Registry group. TELÉFONO +31 715242166. FAX +31 715242110. FINANCIADOR Janssen Research & Development, LLC. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 15. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Hematología.

CENTRO 3: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servico Onco-Hematología Planta Ático.

CENTRO 4: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO San Cristóbal de La Laguna. PROVINCIA SANTA CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA 5. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología Clínica.

CENTRO 8: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 9: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Daratumumab co-formulated with recombinant human hyaluronidase (rHuPH20). CÓDIGO JnJ 54767414. DETALLE Patients randomized to Treatment A receive for up to 6 cycles.Patients randomized to Treatment B receive for up to 6 cycles.Then may continue daratumumab monotherapy until progression of disease or subsequent therapy for max of 2year from start study. PRINCIPIOS ACTIVOS DARATUMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.