Estudio para evaluar la efectividad y seguridad de Emacizumab profiláctico frente a no profilaxis en pacientes con hemofilia A sin inhibidores.

Fecha: 2016-04. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000072-17.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la efectividad y seguridad de Emacizumab profiláctico frente a no profilaxis en pacientes con hemofilia A sin inhibidores.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ENSAYO CLÍNICO DE FASE III, ALEATORIZADO, MULTICÉNTRICO y ABIERTO PARA EVALUAR LA EFICACIA, LA SEGURIDAD Y LA FARMACOCINÉTICA DEL EMICIZUMAB PROFILÁCTICO, EN COMPARACIÓN CON LA AUSENCIA DE PROFILAXIS, EN PACIENTES CON HEMOFILIA A SIN INHIBIDORES.

INDICACIÓN PÚBLICA Hemofilia A es una deficiencia genética de la coagulación del Factor VIII (FVIII) de la sangre que causa un aumento del sangrado. Se trata con frecuentes e intravenosas infusiones de Factor VIII.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hemofilia A sin inhibidores del Factor VIII.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Edad igual o superior a 12 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
-Peso ? 40 kg en el momento de la selección.
-Diagnóstico de hemofilia A congénita grave (valor del FVIII de la vía intrínseca < 1%).
-Resultado negativo en el análisis de inhibidores (es decir, < 0,6 UB) en las 8 semanas anteriores a la selección.
-Ausencia de inhibidores documentados (es decir, < 0,6 UB), semivida del FVIII < 6 horas o recuperación de FVIII < 66% en los últimos 5 años.
-Los pacientes sometidos con éxito a una inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) al menos 5 años antes de la selección podrán participar en el estudio siempre que no haya habido indicios de reaparición (permanente o transitoria) de los inhibidores, como la detección de un inhibidor, una semivida del FVIII < 6 horas o una recuperación del FVIII < 66%, desde que finalizó la ITI.
-Documentación detallada del tratamiento profiláctico o a demanda con FVIII recibido y del número de episodios hemorrágicos ocurridos durante las últimas 24 semanas, como mínimo.
-En los pacientes sin profilaxis (con tratamiento a demanda) antes del estudio, al menos 5 hemorragias en las 24 semanas anteriores a la inclusión en el estudio.
-Los pacientes con profilaxis con FVIII durante al menos las últimas 24 semanas podrán participar con independencia del número de hemorragias ocurridas durante este período. Se define profilaxis con FVIII como la profilaxis continua con una pauta mínima de 15 a 30 UI/kg/dosis tres veces por semana, o una o dos veces por semana en caso de que se utilice un producto de semivida prolongada, durante al menos 21 de las 24 semanas precedentes.
-Al menos 40 pacientes tratados con FVIII profiláctico antes de la inclusión habrán participado en el estudio BH29768 (observacional) durante un mínimo de 24 semanas.
-Función hematológica adecuada, definida por un recuento de plaquetas ? 100.000/?l y un valor de hemoglobina ? 8 g/dl (4,97 mmol/l) en el momento de la selección.
-Función hepática y renal adecuada
-Compromiso de practicar la abstinencia o usar métodos anticonceptivos especificados en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Trastorno hemorrágico congénito o adquirido distinto de la hemofilia A.
-Tratamiento previo (en los últimos 12 meses) o actual por enfermedad tromboembólica (excepto en caso de antecedentes de trombosis previa asociada a catéter que no esté siendo tratada con anti-trombóticos en la actualidad) o signos de enfermedad tromboembólica.
-Otras enfermedades que aumenten el riesgo de hemorragia o trombosis (por ejemplo, algunas enfermedades autoinmunitarias).
-Infección conocida por el VIH con un recuento de CD4 < 200 células/?l en las 24 semanas anteriores a la selección.
-Tratamiento con inmunomoduladores sistémicos en el momento del reclutamiento o previsión de tratamiento durante el período del estudio, con la excepción de los antirretrovirales.
-Administración de emicizumab en un estudio de investigación anterior, un medicamento en investigación para tratar o reducir el riesgo de hemorragias hemofílicas en un período de 5 semividas desde la administración de la última dosis del fármaco, tratamiento con un medicamento en investigación no relacionado con la hemofilia en los últimos 30 días o 5 semividas, lo que suponga menos tiempo.
-Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES 1.Número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo (es decir, frecuencia de hemorragias).

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia:
1.Variación del número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo con respecto a la frecuencia histórica de hemorragias durante las 24 semanas anteriores a la inclusión en el estudio.
2.Número de hemorragias articulares ocurridas a lo largo del tiempo
3.Número de hemorragias en articulaciones diana ocurridas a lo largo del tiempo
4.Calidad de vida relacionada con la salud conforme a la puntuación obtenida en los cuestionarios Haem-A-QoL (edad ? 18 años) o Haemo-QoL-SF (entre 12 y 17 años) 5.Estado de salud conforme a la puntuación obtenida en el cuestionario EQ-5D-5L.
6.Control adecuado de las hemorragias, determinado mediante la frecuencia de hemorragias en pacientes tratados previamente con el Factor VII profiláctico
Seguridad:
7.Incidencia de acontecimientos adversos.
8.Incidencia de episodios tromboembólicos.
9. Incidencia de nuevas anomalias en los resultados de las exploraciones físicas
10.Incidencia de nuevas anomalias en los resultados de las constantes vitales.
11.Incidencia de anomalías analíticas.
12.Incidencia de reacciones en el lugar de la inyección.
13.Incidencia de acontecimientos adversos que obligan a suspender la medicación.
14.Incidencia de episodios intensos de hipersensibilidad, anafilaxia y reacciones anafilactoides.
15.Incidencia y relevancia clínica de los anticuerpos antiemicizumab.
16.Incidencia de aparición de novo de inhibidores del FVIII en los pacientes que reciban profilaxis con emicizumab.
Farmacocinética (PK)
17. Concentraciones plasmáticas mínimas de emicizumab.

OBJETIVO PRINCIPAL -Evaluar la eficacia de la profilaxis con emicizumab en dosis de 1,5 mg/kg una vez por semana o 3 mg/kg cada dos semanas, en comparación con la ausencia de profilaxis, en pacientes con hemofilia A sin inhibidores del factor VIII basado en el número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la eficacia de emicizumab profilactico basado en el número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo con respecto a la frecuencia histórica de hemorragias durante las 24 semanas previas a la inclusión.
-Evaluar la eficacia de la profilaxis con emicizumab (1,5 mg/kg/semana o 3 mg/kg/2 semanas) basado en:
-Número de hemorragias articulares ocurridas a lo largo del tiempo
-Número de hemorragias en articulaciones diana ocurridas a lo largo del tiempo
-Calidad de vida relacionada con la salud obtenida en los cuestionarios Haem-A-QoL (edad ? 18 años) o Haemo-QoL-SF (entre 12 y 17 años) al cabo de 24 semanas.
-Estado de salud obtenida en el cuestionario EuroQoL de cinco dimensiones y cinco niveles (EQ-5D-5L) al cabo de 24 semanas.
-Control adecuado de las hemorragias, determinado mediante la frecuencia de hemorragias.
-Evaluar la seguridad del tratamiento profiláctico con emicizumab en pacientes con hemofilia A sin inhibidores
-Evaluar la farmacocinetica de emacizumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Hasta un máximo de 2 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-17. Hasta un máximo de 2 años.

JUSTIFICACION El objetivo último del tratamiento para los pacientes con hemofilia A es la restauración continua de la actividad casi normal del FVIII. De hecho, se adoptó una profilaxis efectiva como la aproximación deseada. A pesar de la disponibilidad de agentes del FVIII los pacientes y sus cuidadores se enfrentan a retos significativos.
Debido a la carga asociada con la terapia, una gran proporción de pacientes no acepta la profilaxis continua, y hay una necesidad no cubierta de encontrar una aproximación que permita a la mayor parte de los pacientes adoptar una profilaxis efectiva. En parte debido a la adherencia y en parte debido a las bajas concentraciones mínimas, la profilaxis solo reduce y pospone pero no elimina la morbilidad a largo plazo.
Los datos clínicos y no clínicos relacionados con emicizumab apoyan una evaluación del riesgo beneficio positiva.
No se han observado cambios toxicológicos relevantes atribuibles a la administración subcutánea (a dosis hasta un máximo de 30 mg/kg semanales) o intravenosa (a dosis hasta un máximo de 100 mg/kg semanales). En los estudios fases I/II, no se vieron acontecimientos adversos tromboembólicos o de hipersensibilidad sistémica. La mayor parte de los acontecimientos adversos fueron leves, siendo el mas común las reacciones en el lugar de la inyección y la mayor parte de los acontecimientos adversos se consideraron no relacionados con emicizumab.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 145.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS Si. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 29/04/2016. FECHA DICTAMEN 26/04/2016. FECHA INICIO PREVISTA 29/07/2016. FECHA INICIO REAL 23/09/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/05/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 19/05/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Roche Farma, S.A., que representa en España a F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F.Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 91 3257300. FAX . FINANCIADOR Chugai Pharmaceutical Co. Ltd , F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematologia.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematologia.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ACE910. CÓDIGO RO5534262. DETALLE - loading dose at 3 mg/kg/wk subcutaneously for 4 weeks followed by maintenance treatment for min. 20 weeks (=24 wks)
- patients deriving clinical benefit to continue until marketing authorization as part of this study or a separate extension study. PRINCIPIOS ACTIVOS Emicizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.