Estudio de fase IIIb, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad de continuar el tratamiento con enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, que no han recibido quimioterapia previa, que han experimentado progresión al tratamiento con enzalutamida sola, tratados con docetaxel más prednisolona.

Fecha: 2014-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-004711-50.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar el beneficio del tratamiento con enzalutamida tras la progresión en varones que inician el tratamiento con docetaxel tras el empeoramiento de su cáncer de próstata mientras recibían enzalutamida en monoterapia.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase IIIb, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad de continuar el tratamiento con enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, que no han recibido quimioterapia previa, que han experimentado progresión al tratamiento con enzalutamida sola, tratados con docetaxel más prednisolona.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de próstata que se ha diseminado a pesar de tratamientos reductores de la
testosterona.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Haber cumplido los 18 años de edad.
2. Obtener por escrito el consentimiento informado aprobado por el comité ético de investigación clínica (CEIC) y la autorización de uso de datos privados según la normativa nacional correspondiente, del propio sujeto o de su representante legal autorizado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio ( incluida la interrupción de los medicamentos prohibidos, si procede).
3. Adenocarcinoma de próstata con confirmación histológica, sin diferenciación neuroendocrina ni características de células pequeñas.
4. TDA continuada con un antagonista o agonista de la LHRH (hormona liberadora de hormona luteinizante) a una dosis estable y programada en las 4 semanas previas al inicio del FI, o bien orquiectomía bilateral (es decir, castración farmacológica o quirúrgica).
5. Nivel sérico de testosterona ?1,73 nmol/L (?50 ng/dL).
6. Enfermedad metastásica (M1) documentada por un mínimo de 2 lesiones óseas en la gammagrafía, o bien afectación de tejidos blandos documentada por TC/RM.
7. Enfermedad en progresión al inicio del estudio, definida por la aparición de lo siguiente en un escenario de testosterona en niveles de castración:
? Progresión del PSA definida por un mínimo de tres elevaciones del nivel de PSA con un intervalo de ?1 semana entre cada determinación.
? El valor del PSA en la visita de selección deberá ser ?2 µg/L (?2 ng/mL). En caso de uso previo de un inhibidor del receptor androgénico, el PSA local más reciente y el PSA de la visita de selección evaluado por el laboratorio central (PSA central) deberán obtenerse al menos 4 semanas después de la última dosis del inhibidor del receptor androgénico.
8. Cáncer de próstata asintomático o mínimamente sintomático (puntuación de la pregunta 3 del BPI SF <4) en la visita de selección.
9. Estado funcional de 0?1 en la escala ECOG en la visita de selección.
10. Esperanza de vida estimada ?12 meses desde la selección.
11. Pacientes adecuados para la quimioterapia y dispuestos a recibirla como parte del ensayo clínico.
12. Pacientes capaces de tragar el FI y de cumplir los requisitos del estudio.
13. Los pacientes y sus parejas de sexo femenino que puedan quedarse embarazadas deberán utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz que incluya dos sistemas anticonceptivos* (uno de ellos deberá ser el preservativo) desde el momento de la selección, continuando a lo largo del periodo de estudio y hasta 3 meses después de la última administración del FI.
14. Los pacientes no deberán donar esperma desde el momento de la selección, a lo largo del periodo de estudio y hasta 3 meses después de la última administración del FI. Durante el periodo de estudio y los 3 meses siguientes a la última administración del FI, los pacientes deberán utilizar un preservativo si mantienen relaciones sexuales con una mujer embarazada.
15. Los pacientes aceptan no participar en otro estudio intervencionista mientras estén recibiendo el tratamiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1500/?L, recuento plaquetario <100 000/?L, o hemoglobina <6,2 mmol/L (<10 g/dL).
(NOTA: Los pacientes no podrán haber recibido factores de crecimiento ni transfusiones de sangre en los siete días anteriores a la extracción de las muestras para el análisis hematológico en la visita de selección)
2. Bilirrubina total > límite superior de normalidad (LSN); alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ?2,5 veces por encima del LSN; alteración hepática Child-Pugh B y C
3. Creatinina >177 ?mol/L (>2 mg/dL).
4. Albúmina ?30 g/L (?3,0 g/dL).
5. Tratamiento previo con alguno de los siguientes fármacos como parte del tratamiento del cáncer de próstata:
? Aminoglutetimida
? Ketoconazol
? Abiraterona
? Enzalutamida o participación en un ensayo clínico de enzalutamida
? 223Radio, 89Sr, 153Sm, 186Re/ 188Re
? Terapias inmunomoduladoras (p. ej., Sipuleucel-T, DCVAC)
? Quimioterapia citotóxica (p. ej., docetaxel, cabazitaxel, mitoxantrona, estramustina)
? Participación en un ensayo clínico con un fármaco en investigación que inhiba el receptor androgénico o la síntesis de andrógenos (p. ej. ARN-509, ODM-201, VT-464; a no ser que el tratamiento recibido fuese placebo)
6. Tratamiento previo o actual, dentro de las 4 semanas previas al inicio del FI, con alguno de los siguientes fármacos para el tratamiento del cáncer de próstata:
? Antiandrógenos (p. ej., bicalutamida, nilutamida, flutamida)
? Inhibidores de la 5?-reductasa (p. ej., finasterida, dutasterida)
? Estrógenos
? Esteroides anabólicos
? Fármacos con propiedades antiandrogénicas, como espironolactona >50 mg/kg
? Fármacos progestágenos
7. Pacientes que hayan recibido terapias en investigación en los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) previos al inicio del FI.
8. Uso de analgésicos opioides para el dolor del cáncer del próstata dentro de las 4 semanas previas al inicio del FI.
9. Radioterapia en las lesiones óseas o el lecho prostático en las 4 semanas previas al inicio del FI.
10. Cirugía mayor en las 4 semanas previas al inicio del FI.
11. Historial de crisis epilépticas o antecedentes de cualquier patología que pudiese predisponer a las crisis (p. ej., ictus cortical previo, malformación arteriovenosa cerebral, traumatismo craneal con pérdida de consciencia y necesidad de hospitalización). Historial de pérdida de consciencia o accidente isquémico transitorio en los 12 meses previos a la visita de selección.
12. Metástasis cerebrales o afectación leptomeníngea activa conocida o sospechada.
13. Historial de otro cáncer en los 5 años previos (a excepción del cáncer de piel tipo no melanoma).
14. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo:
? Infarto de miocardio en los seis meses previos a la visita de selección.
? Angina no controlada en los tres meses previos a la visita de selección.
? Insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o pacientes con historial de insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV de la NYHA en el pasado, a no ser que un ecocardiograma o MUGA realizado dentro de los 3 meses previos a la selección muestre una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ?45 %.
? Historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej. taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes).
? Historial de bloqueo AV de segundo grado (Mobitz II) o bloqueo cardiaco de tercer grado sin que se haya implantado un marcapasos permanente.
? Bradicardia determinada por una frecuencia cardiaca <45 latidos por minuto en el ECG de selección o la exploración física.
? Hipertensión no controlada, definida por una presión arterial sistólica en reposo >170 mm Hg o una presión arterial diastólica >105 mm Hg en la visita de selección.
15. Trastornos gastrointestinales que afecten a la absorción (p. ej., resección extensa del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal activa).
16. Contraindicaciones médicas para el uso de prednisolona o docetaxel.
17. Alergias a cualquier principio activo o excipiente de los fármacos del estudio.
18. Cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal de eficacia es la SLP, definiendo la progresión como progresión radiográfica, progresión clínica inequívoca o muerte durante el estudio.
La SLP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera evidencia objetiva de progresión radiográfica, progresión clínica inequívoca o muerte durante el estudio (lo que antes suceda).
? La progresión radiográfica se define por la afectación ósea con aparición de dos o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea con radionúclidos de cuerpo entero, según los criterios PCWG2, o por la afectación de tejidos blandos según los criterios RECIST 1.1.
? La progresión clínica inequívoca se define por cualquiera de las siguientes circunstancias:
o Nueva aparición de dolor oncológico que requiera administración crónica de analgésicos opioides.
o Deterioro del estado funcional por el cáncer de próstata, con una puntuación ECOG de 3 o superior.
o Inicio de siguientes líneas de quimioterapia citotóxica o radioterapia o intervención quirúrgica debido a complicaciones de la progresión tumoral. La radioterapia para el manejo paliativo de síntomas debidos al cáncer de próstata no se considerará progresión clínica inequívoca.
? La muerte durante el estudio se define como el fallecimiento dentro de los 112 días siguientes a la interrupción del tratamiento, sin evidencia objetiva de progresión radiográfica.

VARIABLES SECUNDARIAS Las variables secundarias son:
? Tiempo hasta la progresión del PSA, definido como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la fecha en que se haya obtenido el primer valor de PSA del Periodo 2 que demuestra progresión (Periodo 2). La fecha de progresión del PSA se define como la fecha en la que se documenta un aumento ?25 % y un aumento absoluto ?2 ng/mL por encima del valor mínimo o nadir registrado en el Periodo 2, debiendo confirmarse mediante un segundo valor consecutivo obtenido al menos 3 semanas después.
? Respuesta del PSA, definida como el cambio porcentual en el PSA desde la aleatorización hasta la semana 13 (o antes en aquellos que interrumpan la terapia), así como el máximo descenso del PSA detectado en cualquier momento tras el tratamiento.
? Tasa de respuesta objetiva, definida como la mejor respuesta radiográfica global tras la aleatorización, según la evaluación del investigador de la respuesta de la afectación de tejidos blandos por los criterios RECIST 1.1, en pacientes con tumor medible.
? Tiempo hasta la progresión del dolor, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta un aumento ?30 % en la media de las puntuaciones de intensidad de dolor del cuestionario BPI-SF (ítems 3, 4, 5 y 6).
? Tiempo hasta el uso de opioides para el dolor asociado al cáncer, definido como el tiempo hasta el inicio de la administración crónica de analgésicos opioides.
? Tiempo hasta el primer EO, definido como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la administración de radioterapia o cirugía ósea, fractura ósea patológica, compresión de médula espinal o cambio en el tratamiento antineoplásico para tratar el dolor óseo.
? Calidad de vida, evaluada utilizando los cuestionarios FACT-P y EQ-5D-5L.
Otras variables:
? Dosis acumulada de docetaxel.
? Uso de recursos sanitarios en los Periodos 1 y 2 (hospitalización y su duración; número y tipo de visitas a profesionales sanitarios).
Variables de seguridad:
? La seguridad se evaluará en ambos periodos mediante los AA, cambios clínicamente significativos en la exploración física, las constantes vitales, los valores analíticos y los ECG.
? Las muertes, definidas como muertes por cualquier causa, se resumirán de forma descriptiva.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la eficacia de continuar el tratamiento con enzalutamida tras añadir
docetaxel y prednisolona, frente a la administración de placebo más docetaxel y
prednisolona, medida por la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes
con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCPRC), que no
han recibido quimioterapia previa y que han progresado durante la monoterapia con
enzalutamida.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar el efecto de continuar el tratamiento con enzalutamida tras añadir docetaxel
y prednisolona, frente a la administración de placebo más docetaxel y prednisolona,
en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCPRC), que no han recibido quimioterapia previa y que han progresado durante la monoterapia con enzalutamida, medido a través de las siguientes variables:
Tiempo hasta la progresión del antígeno prostático específico (PSA)
Respuesta del PSA
Tasa de respuesta objetiva
Tiempo hasta la progresión del dolor
Tiempo hasta el uso de opioides para el dolor relativo al cáncer
Tiempo hasta el primer evento óseo
Calidad de vida
En estos pacientes se describirá el perfil de
seguridad, incluyendo la dosis acumulada de docetaxel y el uso de recursos sanitarios.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Tiempo desde la aleatorización hasta la primera evidencia objetiva de progresión radiográfica, progresión clínica inequívoca o muerte durante el estudio (lo que antes suceda).
- Las pruebas de imagen se evaluarán cada 12 semanas
- Las variables de progresión clínica se evaluarán en cada visita clínica (cada 3 semanas durante
el tratamiento con docetaxel, cada 12 semanas de ahí en adelante).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Las pruebas de imagen se evaluarán cada 12 semanas
- Las variables clínicas se evaluarán en cada visita clínica (cada 3 semanas durante el tratamiento con docetaxel, cada 12 semanas de ahí en adelante)
- Las variables de calidad de vida se evalurán cada 12 semanas.

JUSTIFICACION La quimioterapia con docetaxel es el tratamiento habitual de primera línea para el cáncer de próstata que se ha extendido y ha empeorado mientras el paciente recibía el tratamiento hormonal clásico para reducir los niveles de testosterona. Recientemente se han aprobado en Europa nuevas terapias de segunda línea, entre las que se encuentra enzalutamida.

Enzalutamida ha sido evaluada en el tratamiento de los pacientes que todavía no han recibido quimioterapia, en los que ha mostrado un beneficio adicional. Sin embargo, tras un periodo de respuesta, es común que la enfermedad progrese, debido a un estado que se denomina resistencia adquirida. Un área importante de investigación consiste en establecer cuáles son las mejores estrategias de tratamiento para los pacientes que han progresado con enzalutamida. La hipótesis que se propone en este estudio es que algunas lesiones del cáncer de próstata seguirán estando controladas por el tratamiento continuado con enzalutamida, mientras que la adición de docetaxel al tratamiento irá dirigida a las lesiones que han adoptado vías alternativas para su supervivencia y crecimiento. El objetivo de este estudio es evaluar si el tratamiento continuado con enzalutamida en combinación con la quimioterapia con docetaxel ofrece un beneficio clínico respecto al cambio de tratamiento a quimioterapia con docetaxel en monoterapia.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 650.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 12/12/2014. FECHA DICTAMEN 11/09/2015. FECHA INICIO PREVISTA 12/01/2015. FECHA INICIO REAL 16/01/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/06/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 04/01/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Astellas Pharma Europe Ltd. DOMICILIO PROMOTOR 2000 Hillswood Drive KT16 0RS Chertsey. PERSONA DE CONTACTO Astellas Pharma Europe B.V. - Service Desk - Global Clinical Dev. TELÉFONO +31 71 5455 050. FINANCIADOR Astellas Pharma Europe Ltd. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 6: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI. LOCALIDAD CENTRO LUGO. PROVINCIA LUGO. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 8: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xtandi. DETALLE Patients will continue study drug until disease progression in Period 2, intolerable toxicity or patient withdrawal. PRINCIPIOS ACTIVOS ENZALUTAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.