Estudio para determinar la seguridad y la eficacia de LY3337641 en pacientes adultos con artritis reumatoide.

Fecha: 2017-02. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003289-97.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para determinar la seguridad y la eficacia de LY3337641 en pacientes adultos con artritis reumatoide.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Protocolo I8K-MC-JPDA(c)
Estudio de fase 2, aleatorizado, con enmascaramiento doble, comparativo con placebo, con 2 partes, en el que se evalúan la seguridad y la eficacia de LY3337641 en pacientes adultos con artritis reumatoide: Estudio RAjuvenate.

INDICACIÓN PÚBLICA Artritis reumatoide.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Artritis reumatoide.

CRITERIOS INCLUSIÓN ¿ Mujeres: Presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo que se realizará durante la selección y estar de acuerdo en no dar el pecho.
¿ Mujeres: Estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo fiable desde el inicio de la selección hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, o no ser fértil por:
o Haber entrado en la posmenopausia.
o Haberse sometido a una ligadura de trompas, una ovariectomía bilateral o una histerectomía.
o Cualquier otra causa médica.
¿ Varones: Estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo fiable desde el inicio de la selección hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio o haberse sometido a una vasectomía al menos 6 semanas antes de la selección.
¿ Presentar diagnóstico de AR, de acuerdo con los criterios de la ACR/European League against Rheumatism (2010).
¿ Presentar al menos 1 de los siguientes criterios:
o Factor reumatoide o anticuerpos antipéptido citrulinado (AAPC) durante la selección O
o Erosión ósea documentada mediante radiografía.
¿ Presentar AR activa, es decir:
o Parte A: ¿ 3 articulaciones tumefactas (de un total de 66 articulaciones).
o Parte B:
¿¿ 6 articulaciones tumefactas (de un total de 66 articulaciones).
¿¿ 6 articulaciones dolorosas a la palpación (de un total de 68 articulaciones).
¿Concentración de PCRas mayor que el límite superior de la normalidad (LSN) o resultado positivo en una prueba de detección de AAPC.
¿ Solo para la parte B: Presentar una respuesta insuficiente, pérdida de respuesta o intolerancia al menos a 1 tratamiento con FARME sintéticos o biológicos para la AR, independientemente de la duración de dicho tratamiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN ¿ Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos inmunodepresores sintéticos según se indica a continuación:
o Metotrexato (MTX), hidroxicloroquina, sulfasalazina o leflunomida en una DOSIS PRESCRITA INESTABLE (es decir, que la dosis prescrita se haya modificado), en el transcurso de los 28 días anteriores al período basal.
o Sólo para la parte B: cualquier tratamiento previo con un producto dirigido directamente a BTK (comercializado o en investigación)
o Tratamiento concomitante con MTX Y leflunomida, en el transcurso de los 28 días anteriores al período basal.
o Sales de oro, inhibidores de la actividad cinasa (como tofacitinib), ciclofosfamida, ácido micofenólico, azatioprina, ciclosporina, sirolimús o tacrolimús, en el transcurso de los 28 días anteriores a la selección.
¿ Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos inmunodepresores biológicos:
o Etanercept, adalimumab o anakinra en el transcurso de los 14 días anteriores al período basal.
o Infliximab, certolizumab pegol, golimumab, abatacept o tocilizumab en el transcurso de las 4 semanas anteriores al período basal.
o Belimumab, natalizumab o vedolizumab en el transcurso de los 6 meses anteriores al período basal.
o Solo para la parte A: Fármacos que disminuyan el número de linfocitos B (como rituximab) u otros fármacos biológicos que disminuyan la cifra de células (por ejemplo, anticuerpos anti-CD3), en el transcurso de los 12 meses anteriores a la selección).
o Solo para la parte B: Fármacos que disminuyan el número de linfocitos B (como rituximab) u otros fármacos biológicos que disminuyan la cifra de células (por ejemplo, anticuerpos anti-CD3) (en cualquier momento antes de la selección).
¿ Haber recibido cualquiera de los tratamientos siguientes:
o Corticoesteroides por vía parenteral, en el transcurso de los 28 días anteriores al período basal (se permite la administración de una única inyección intraarticular de corticoesteroides en el transcurso de los 28 días anteriores al período basal, siempre que no se administre una dosis superior a 40 mg de triamcinolona [o equivalente]).
o Prednisona (o equivalente) por vía oral, en una dosis > 10 mg/día o UNA DOSIS PRESCRITA INESTABLE en el transcurso de los 28 días anteriores al período basal.
o Administración prolongada de un fármaco opiáceo en una DOSIS PRESCRITA INESTABLE, en el transcurso de los 28 días anteriores al período basal.
o Gemfibrozilo o alfentanilo, dihidroergotamina, dofetilida, ergotamina, fentanilo, pimozida o quinidina, en el transcurso de los 28 días anteriores al período basal.
¿ Presentar hipogammaglobulinemia o una concentración sérica de inmunoglobulina G (concentración de IgG) < 565 mg/dl (< 5,65 g/l) en el momento de la selección.
¿ Presentar el virus de la hepatitis C (VHC) en el momento de la selección. Podrán reclutarse para el estudio los pacientes que presenten un resultado positivo para el anticuerpo frente al virus de la hepatitis C (anti-HCVAb) y un resultado negativo en una prueba de detección del ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
¿ Presentar el virus de la hepatitis B (VHB) en el momento de la selección, es decir, que el paciente presente 1) un resultado positivo en la prueba de detección del antígeno de superficie de la hepatitis B O 2) un resultado positivo en la prueba de detección de anticuerpos frente al antígeno central (core) del virus de la hepatitis B Y un resultado positivo en la prueba de detección del ADN del VHB Presentar anticuerpos frente al virus de la inmunodeficiencia humana.
¿ Presentar tuberculosis (TB) activa.
¿ Presentar un riesgo alto de infección o haber presentado recientemente signos de infección clínicamente importante.
¿ Haber padecido linfoma, leucemia o cualquier neoplasia maligna en el transcurso de los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular o carcinoma epitelial escamoso de la piel.
¿ Haber recibido una vacuna elaborada con microbios vivos (atenuada) en el transcurso de los 28 días anteriores al período basal o tener previsto recibir una vacuna de este tipo durante el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Parte A:
¿ Entre los criterios de valoración de la seguridad que se evaluarán se incluyen:
o Los AAST, los AAIE y los AAG.
o Los análisis clínicos, las constantes vitales y las exploraciones físicas.
Parte B:
¿ Porcentaje de pacientes que alcancen una respuesta ACR20.
¿ Entre los criterios de valoración de la seguridad que se evaluarán se incluyen:
o Los AAST, los AAIE y los AAG.
o Los análisis clínicos, las constantes vitales y las exploraciones físicas.

VARIABLES SECUNDARIAS Parte A: No corresponde.
Parte B:
¿ Porcentaje de pacientes que alcancen una respuesta ACR50 y una respuesta ACR70.
¿ Variación respecto a los valores basales en la DAS28-PCRas.
¿ Porcentaje de pacientes que alcancen una ABE según la DAS28-PCRas.
¿ Porcentaje de pacientes que alcancen una remisión clínica de acuerdo con la DAS28-PCRas.
¿ Cálculo del aclaramiento según un modelo de farmacocinética poblacional.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte A: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de LY3337641 en dosis de 5, 10 y 30 mg, 1 v/día, en pacientes con AR

Parte B: Comparar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de LY3337641 (dosis de 10 y 30 mg, administradas 1 v/d) con el placebo en la semana 12 en el tratamiento de pacientes con AR activa entre moderada e intensa.

OBJETIVO SECUNDARIO Parte A: No corresponde
Parte B:
¿ Comparar la eficacia de LY3337641 (dosis de 5, 10 y 30 mg, administradas 1 v/d) con el placebo en la semana 12 en lo que respecta a los criterios clínicos de valoración de la AR.
¿ Caracterizar la FC de LY3337641 en pacientes con AR.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Parte A: Semana 4
Parte B: Semana 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Parte B: Semana 12.

JUSTIFICACION La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica inflamatoria autoinmune con afectación articular y sistémica, que conduce a discapacidad y erosión articular. La AR está asociada con múltiples complicaciones y comorbilidades, incluyendo la depresión, osteoporosis, enfermedad cardiovascular y neoplasias malignas.
Los tratamientos que existen actualmente para la AR incluyen los denominados ¿fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad¿ (FAME), sintéticos y biológicos, que son frecuentemente administrados junto a antinflamatorios no esteroideos y/o con corticosteroides. Sin embargo, hasta un 30% de los pacientes no responden al tratamiento FAME actual, por lo que son necesarios nuevas dianas terapéuticas en la AR.
LY3337641 es una molécula oral, inhibidora irreversible de la tirosina quinasa de Burton (BTK), que se expresa principalmente en las células hematopoyéticas. Tanto modelos in vitro como in vivo en animales han demostrado una reducción significativa en la producción de autoanticuerpos patogénicos por las células-B, citoquinas pro inflamatorias por las células mieloides, e inhibición de la degranulación de los mastocitos y basófilos.
Un ensayo Fase I, realizado en adultos sanos, ha demostrado que el fármaco es bien tolerado hasta dosis de 40 mg una vez al día, por lo que la dosis más alta en el estudio I8K-MC-JPDA (JPDA) es de 30 mg al día. Los resultados de los estudios pre-clínicos y el perfil de seguridad del Fase I apoyan el desarrollo clínico de este fármaco en el tratamiento de la AR.
Los resultados que se obtengan de este estudio Fase II serán usados para evaluar la seguridad, eficacia, y tolerabilidad de LY3337641 en la población a estudio, caracterizar las propiedades farmacocinéticas, y explorar los efectos farmacodinámicos de la inhibición de la BTK, lo que proporcionará una mejor comprensión de la relación beneficio/riesgo, y servirá para el diseño de futuros estudios.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 276.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 21/02/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 20/02/2017. FECHA DICTAMEN 15/02/2017. FECHA INICIO PREVISTA 18/04/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avenida de la Industria 30 28108 Alcobendas (Madrid). PERSONA DE CONTACTO Lilly S.A. - Maria Pilar Lopez. TELÉFONO 0034 91 6231218. FAX 0034 91 6633481. FINANCIADOR Eli Lilly and Company. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatología.

CENTRO 2: HOSPITAL DE BASURTO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE BASURTO. LOCALIDAD CENTRO Bilbao. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatología. FECHA ACTIVACIÓN 29/06/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL DE LA MARINA BAIXA DE LA VILA JOIOSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA MARINA BAIXA DE LA VILA JOIOSA. LOCALIDAD CENTRO Villajoyosa/Vila Joiosa, la. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatología. FECHA ACTIVACIÓN 29/06/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL INFANTA LUISA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTA LUISA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatología. FECHA ACTIVACIÓN 31/07/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO LY3337641 5 mg. CÓDIGO LY3337641. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Not available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO LY3337641 20 mg. CÓDIGO LY3337641. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.